Роль параоксоназ в патогенезе воспалительных, инфекционных и онкологических заболеваний

Генетическое семейство ферментов параоксоназ включает три представителя: PON1, PON2 и PON3. Все три представителя семейства обладают антиоксидантными свойствами и липолактоназной активностью и играют роль в патогенезе многих воспалительных заболеваний, в том числе атеросклероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, сахарного диабета и онкологических заболеваний. По данным последних исследований, внутриклеточные параоксоназы PON2 и PON3, связанные с митохондриями и ассоциированными с ними мембранами эндоплазматического ретикулума, регулируют митохондриальную продукцию супероксида и предотвращают апоптоз. Так как окислительный стресс является результатом митохондриальной дисфункции и вовлечен в развитие воспалительных заболеваний, в том числе атеросклероза и рака, исследования, посвященные изучению ферментов PON2 и PON3, могут положить начало проведению многих эпидемиологических исследований по поиску связи между генами параоксоназ и развитием многих воспалительных заболеваний. Понимание данных механизмов позволит внедрить новые методы лечения заболеваний, связанных с развитием окислительного стресса.

Окислительный стресс лежит в основе молекулярных механизмов, ответственных за развитие многих воспалительных и инфекционных заболеваний, в частности атеросклероза, сахарного диабета (СД), системной красной волчанки, ревматоидного артрита, онкологических заболеваний и болезней, связанных с процессами старения [1, 2]. Многие ферменты выполняют функции прооксидантов и антиоксидантов для поддержания окислительного гомеостаза в клетках и тканях [3]. Понимание функционирования таких ферментов может проложить путь к созданию принципиально новых терапевтических препаратов для борьбы с воспалительными заболеваниями, в том числе с атеросклерозом.

Генетическое семейство ферментов параоксоназ включает три представителя: PON1, PON2 и PON3 [4]. По данным эпидемиологических исследований, экспрессия генов всех трех ферментов негативно коррелирует с множеством воспалительных заболеваний, включая атеросклероз [4]. Гены параоксоназ расположены в длинном плече 7 хромосомы человека и в 6 хромосоме мышей [5]. Считается, что фермент PON2 является наиболее древним представителем семейства, из которого, вероятно, путем генной дупликации возникли PON3 и PON1 [4, 5]. Фермент PON1 является не только первым описанным представителем семейства, способным гидролизовать параоксон – активный метаболит инсектицида паратиона, но и преобладающим в плазме крови ферментом из всех трех параоксоназ [6]. Большинство ранних исследований было сосредоточено на роли фермента PON1 в токсикологии [7]. После открытия того, что фермент PON1 связан в плазме крови с липопротеинами высокой плотности (ЛПВП) и его причастности к обеспечению ЛПВП антиоксидантными и противовоспалительными свойствами, возникла новая область исследований роли PON1 в патогенезе заболеваний и его физиологических функций [8, 9]. В отличие от PON1, ферменты PON2 и PON3 находятся преимущественно внутри клеток (однако в небольших количествах фермент PON3 также обнаружен в плазме, в связанном с ЛПВП состоянии) и регулируют окислительный стресс, запускаемый внутриклеточными механизмами в ответ на внеклеточные стимулы. Группа ученых во главе с T. Bhattacharyya [9] доказала связь между генетическими детерминантами и активностью фермента PON1 и развитием системного окислительного стресса и дальнейшим риском сердечно-сосудистых осложнений, что указывает на потенциальную роль PON1 в защите сосудов от атеросклероза. Stevens R.S. и соавт. [10] в своем исследовании показали, что рекомбинантный человеческий фермент PON1 защищает организм от отравления фосфорорганическими соединениями. Stoltz D.A. и соавт. [11] продемонстрировали на модели in vivo, что параоксоназы нарушают «чувство кворума» бактерий, и выдвинули гипотезу о роли параоксоназ в регуляции нормальной микрофлоры организма и о связи инфекции и воспаления с развитием сердечно-сосудистых заболеваний. Witte I. и соавт. [12] обнаружили, что фермент PON2 стабилизирует и защищает опухолевые клетки от апоптоза. Schweikert E.M. и соавт. [13] выявили повышенный уровень фермента PON3 в раковых клетках и доказали, что PON3 защищает раковые клетки от гибели. Каждое из приведенных исследований доказывает, что параоксоназы играют важную роль в патогенезе воспалительных процессов, токсикологических, инфекционных и онкологических заболеваний.

Воспаление и атеросклероз

Определяющим доказательством антиатерогенной роли генов, кодирующих параоксоназы, стало наблюдение, что трансгенные мыши с дефицитом PON1 более восприимчивы к интоксикациям фосфорорганическими соединениями и атеросклерозу по сравнению со здоровыми особями [7, 8]. Позднее было обнаружено, что дефицит фермента PON2 также связан с повышенным риском развития атеросклероза [14]. Напротив, суперэкспрессия человеческого PON3 и других генов, кодирующих параоксоназы, защищала мышей от атеросклероза. Таким образом, все три представителя семейства параоксоназ продемонстрировали антиатерогенные свойства на мышиной модели атеросклероза.

Параоксоназа 1

Фермент PON1 защищает липопротеины низкой плотности (ЛПНП) от окисления и наделяет функциями ЛПВП [9]. Исследования, проведенные на PON1-нокаутных и PON1-трансгенных мышах, подтверждают гипотезу о том, что фермент PON1 играет защитную роль в процессах атерогенеза и наделяет ЛПВП антиоксидантными свойствами [8]. В in vivo исследованиях антиоксидантных и антиатерогенных свойств PON1 было показано, что PON1 может стать потенциальным терапевтическим агентом профилактики атеромы [6]. Совместное функционирование PON1 с ЛПВП подтверждает причинно-следственную связь между уровнем PON1, сердечно-сосудистой патологией и связанными с ней воспалительными процессами.

Проведено несколько исследований in vitro на животных и на людях, в которых продемонстрированы противовоспалительные и антиоксидантные свойства фермента PON1. Например, PON1-нокаутные мыши оказались более восприимчивыми к процессам перекисного окисления липидов, воспалению, атеросклерозу, жировому гепатозу, а PON1-трансгенные мыши с повышенной экспрессией человеческог...

Леваков С.А., Шешукова Н.А., Обухова Е.А., Антипова Н.В., Шахпаронов М.И.