Роль патологии гемостаза в формировании перинатальных осложнений новой коронавирусной инфекции

Цель: Изучить взаимосвязь осложнений у матери и плода после перенесенной во время беременности новой коронавирусной инфекции (НКИ) COVID-19 с наличием полиморфизма генов белков системы гемостаза. 
Материалы и методы: Проведено сравнительное исследование 270 случаев беременности и родов (170 женщин, перенесших НКИ при беременности, и 100 не болевших, с доказанным отсутствием антител к SARS-CoV-2 в крови). Методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени в образцах периферической крови определено наличие полиморфизма генов F2, F5, F7, F13, FGB, ITGA2, ITGB3, SERPINE1. Методом иммуноферментного анализа проведено количественное определение концентрации специфических белков – растворимой fms-подобной тирозинкиназы-1, плацентарного фактора роста, тканевого активатора плазминогена (t-PA), ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (PAI-1).
Результаты: Полиморфизм генов системы гемостаза влияет на течение НКИ, концентрацию основных регуляторных белков и определяет формирование перинатальных осложнений. Носительство аллеля PAI-1(675)4G при беременности ассоциировано с более легким течением НКИ; в то же время гомозиготное носительство PAI-1(675)4G/4G определяет развитие более тяжелой преэклампсии. Носительство аллеля F13(103)T сопряжено с повышенным риском заражения и клинически выраженного заболевания при циркуляции наиболее агрессивного штамма SARS COVID-19 бета и повышением концентрации t-PA и PlGF в крови; причем перенесенная НКИ приводит к дополнительному повышению концентрации данных белков к моменту родов. Гомозиготное носительство F13(103)T/T повышает риск преждевременной отслойки плаценты.
Заключение: Механизмы развития гестационных осложнений после НКИ опосредованы накоплением к моменту родов супрафизиологических концентраций проангиогенных факторов и активаторов фибринолиза, действие которых модулировано наличием генетических факторов риска, связанных с наследственными тромбофилиями.

Вклад авторов: Матусевич Е.М., Юрьев С.Ю. – концепция и дизайн исследования; Матусевич Е.М., Попова И.С., Немцева Т.Н. – сбор и обработка материала; Франкевич В.Е., Франкевич Н.А., Матусевич Е.М. – статистическая обработка данных; Матусевич Е.М., Юрьев С.Ю., Франкевич В.Е., Франкевич Н.А., Николаева М.Г. – написание текста; Юрьев С.Ю., Николаева М.Г., Франкевич В.Е., Франкевич Н.А. – редактирование. 
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда № 24-64-00006,
http://rscf.ru/project/24-64-00006/.
Одобрение Этического комитета: Исследование было одобрено локальным Биоэтическим комитетом ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России (решение № 8993 от 21.02.2022 г.).
Согласие пациентов на публикацию: Пациенты подписали информированное согласие на публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Матусевич Е.М., Юрьев С.Ю., Николаева М.Г., Франкевич В.Е., Франкевич Н.А., Попова И.С., Немцева Т.Н. Роль патологии гемостаза в формировании перинатальных осложнений новой коронавирусной инфекции.
Акушерство и гинекология. 2024; 6: 46-55
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2024.5

Журнал Lancet в апреле 2023 г. опубликовал результаты анализа успешности организационных мероприятий, направленных на снижение инфицирования и смертности от COVID-19. К середине 2022 г. основными успешными стратегиями были названы вакцинация, ношение масок, ограничение мобильности и переход в online-режим работы и обучения [1]. Несмотря на это, к сентябрю 2023 г. ВОЗ зарегистрировала более 760 млн случаев заболевания новой коронавирусной инфекцией (НКИ), вызванной вирусом SARS-CoV-2, и около 6,9 млн связанных с ней смертей. В 2022 г. наиболее полный опубликованный анализ особенностей НКИ в «акушерской» популяции отметил более высокую заболеваемость, тяжесть течения инфекции и смертность среди беременных и родильниц. Признана несостоятельность первоначальных данных об отсутствии специфического влияния COVID-19 на течение беременности и плод, в отличие от гриппа H1N1. Отмечена значительная негативная роль таких коморбидных состояний, как ожирение и гипертензия. Не найдено прямой зависимости между тяжестью течения НКИ и степенью поражения плаценты и плода [2].

Задачу ведения беременности в период пандемии осложняет необходимость тщательного наблюдения за состоянием матери и плода при любой тяжести инфекционного процесса, с одной стороны, и минимизации амбулаторных посещений и госпитализаций – с другой. Критическая загрузка персонала медицинских организаций не позволяет увеличить в это время объемы ни амбулаторной, ни, тем более, стационарной помощи. Есть обоснованная вероятность, что риск-ориентированный подход, формирование группы высокого риска при заболевании беременных COVID-19 и патогенетически обоснованная профилактика осложнений, наряду с тотальной вакцинацией, могут снизить количество материнских и перинатальных потерь [3, 4].

Исследования основных патогенетических механизмов НКИ позволяют предложить в качестве предикторов развития осложнений количественные характеристики маркерных белков плацентарной дисфункции и системы фибринолиза. Иммунотромбоз микроциркуляторного русла плаценты, характерный для НКИ, за счет повышения концентрации провоспалительных молекул, даже вне клинически и лабораторно выраженного «цитокинового шторма», будет приводить к дисбалансу про- и антиангиогенных факторов. Доказано, что любое системное воспаление на начальном этапе сопровождается гипофибринолизом [5]. Для инфекционного воспаления это патогномонично вдвойне, поскольку инфекционный агент часто использует плазмин для повышения вирулентности, тем самым истощая резервы плазминогена [6].

Несмотря на недостаток клинически апробированных методов регуляции фибринолиза, особенно в акушерской практике, определение четких критериев группы риска перинатальных осложнений НКИ, ассоциированных с плацентарной дисфункцией и нарушением системы фибринолиза, может стать основой для разработки инновационных методов терапии вирусных инфекций у беременных и алгоритмов последующего ведения и родоразрешения.

Целью настоящего исследования стало изучение взаимосвязи вероятности формирования гестационных и перинатальных осложнений у матери и плода после перенесенной во время беременности НКИ с наличием полиморфизма генов белков системы гемостаза.

Материалы и методы

Проведен анализ документации течения беременности и НКИ (в основной группе во время заболевания НКИ СOVID-19). Изучены особенности гестационного процесса, родов и перинатальных осложнений при НКИ СOVID-19 в зависимости от степени тяжести инфекции, штамма SARS-CoV-2 («альфа», «бета», «гамма», «дельта» и «омикрон»). Определены ассоциации между сроком гестации, на котором произошло инфицирование вирусом SARS-CoV-2, осложнениями беременности и перинатальными исходами.

В сравнительном исследовании «случай-контроль» проведено родоразрешение 270 женщин в сплошной выборке январь–декабрь 2021 г. В зависимости от перенесенной во время беременности НКИ пациентки разделены на 2 группы: основная – 170 женщин, перенесших НКИ в различные сроки, и контрольная – 100 пациенток, у которых не был зарегистрирован факт заболевания НКИ при беременности и при исследовании сыворотки крови подтверждено отсутствие антител класса G к SARS-CoV-2. Пациентки обеих групп значимо не отличались по антропометрическим данным, паритету, сопутствующей патологии.

Критерии включения пациенток в основную группу исследования: наличие диагноза «НКИ СOVID-19», подтвержденного с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) в настоящую беременность; информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения из основной группы исследования: отсутствие факта подтвержденной или предполагаемой НКИ в настоящую беременность; тяжелая экстрагенитальная патология в стадии декомпенсации; многоплодная беременность; инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека; отказ пациентки от участия в исследовании.

Критерии включения пациенток в контрольную группу: отсутствие факта подтвержденной НКИ с помощью ПЦР в настоящую беременность; информированное согласие на участие в и...

Матусевич Е.М., Юрьев С.Ю., Николаева М.Г., Франкевич В.Е., Франкевич Н.А., Попова И.С., Немцева Т.Н.