Роль периферических и эндометриальных NK-клеток при повторных репродуктивных потерях

Многие бесплодные пары не могут достичь наступления беременности после неоднократно проведенных программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), а также ее успешного пролонгирования даже при переносе эуплоидных эмбрионов хорошего качества. В связи с этим повторные неудачи имплантации (ПНИ) в протоколах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и привычное невынашивание беременности (ПНБ) являются важными медико-социальными проблемами. Общепринятые методы обследования не объясняют причину повторных репродуктивных неудач
в 30–50% случаев. Среди причин репродуктивных потерь идиопатического генеза иммунологический фактор играет ведущую роль, включая как системные, так и локальные изменения иммунного статуса. Установлена принадлежащая клеткам врожденного иммунитета центральная роль в процессах имплантации, плацентации, формирования и поддержания состояния иммунотолерантности по отношению к развивающемуся эмбриону. Большой научно-практический интерес представляют NK-клетки, являющиеся самой многочисленной популяцией лимфоцитов эндометрия, изменения количественно-качественного профиля которых как в периферической крови, так и в эндометрии связаны с такими заболеваниями, как ПНИ, ПНБ, миома матки, эндометриоз, преэклампсия и другие.
Заключение. Проведенные исследования указывают на важную роль обеих субпопуляций NK-клеток
в репродуктивном здоровье женщины. Однако на сегодняшний день недостаточно данных о функции и механизмах действия NK-клеток при репродуктивных потерях, что требует дальнейшего изучения.

Естественные киллеры (NK-клетки, natural killer cells) представляют собой гетерогенную популяцию лимфоцитов I группы врожденного иммунитета, обеспечивающих первую линию иммунной защиты против ряда патогенов. Клетки обладают естественной цитотоксической активностью, способны продуцировать цитокины и хемокины, осуществлять координацию взаимодействия врожденного и адаптивного звеньев иммунной системы; участвуют в противоинфекционном и противоопухолевом контроле, поддержании клеточного гомеостаза лимфоидной системы [1].

NK-клетки распространены в различных органах и системах организма, условно подразделяясь на NK-клетки периферической крови, где их численность составляет 5–20% лимфоцитов, и тканерезидентные NK-клетки (селезенка, печень, почки, костный мозг, тимус, лимфатические узлы, кожа и слизистые оболочки, слюнные железы, эндометрий) [2].

NK-клетки периферической крови проходят последовательные этапы дифференцировки из гематопоэтических стволовых клеток-предшественниц (ГСК) преимущественно в костном мозге, что координируется транскрипционными факторами (T-bet, Eomes и другие), стромальными элементами и цитокинами. По мере дифференцировки клетки приобретают зрелый фенотип и функциональную компетентность – способность к продукции литических молекул и цитокинов, после чего выходят из костного мозга в периферическую кровь [3].

Важнейшей функцией NK-клеток является их цитотоксическая активность по отношению к клеткам-мишеням. NK-клетки могут распознавать и атаковать опухолевые, инфицированные вирусами, бактериями, а также поврежденные в результате окислительного стресса клетки без предварительной сенсибилизации [4]. NK-клетки способны лизировать чужеродные или свои собственные измененные клетки в отсутствие молекул главного комплекса гистосовместимости I класса на мембране, независимо от антител и комплемента [4]. Уничтожение клеток-мишеней реализуется посредством нескольких механизмов. Контактный цитолиз происходит при высвобождении содержимого цитотоксических гранул NK-клеток, содержащих перфорин, гранзимы, сериновые протеазы, в область иммунологического синапса с клеткой-мишенью. Перфорин способствует проникновению в клетку цитолитических медиаторов, что запускает процессы апоптоза. Цитотоксический эффект натуральных киллеров также реализуется при связывании рецептора TRAIL- и Fas-активированных NK-клеток с их лигандами (TRAIL-R, Fas-R) на поверхности клеток-мишеней. При их взаимодействии в клетке-мишени происходит индукция каскада сигнальных реакций, активирующих каспазу-8 и каспазу-10, инициирующих ее апоптоз [5].

NK-клетки обладают иммунорегуляторной функцией, являясь одними из основных источников цитокинов и хемокинов, таких как интерферон гамма (IFNγ), фактор некроза опухоли альфа (TNFα), гранулоцитарный макрофагальный колониестимулирующий фактор роста, хемокин CCL5, регулируя активность макрофагов, нейтрофилов, дендритных клеток и Т-лимфоцитов, способствуя формированию врожденного и адаптивного иммунных ответов [6].

NK-клетки периферической крови

NK-клетки периферической крови (peripheral blood NK-сells, pbNK-клетки) подразделяют на две основные субпопуляции согласно экспрессии поверхностных антигенов кластерной дифференцировки лейкоцитов – CD56 и CD16 [7]. Около 90% pbNK-клеток слабо экспрессируют СD56 (CD56dim) и интенсивно CD16 (CD16bright); представлены фенотипом CD3-CD56dimCD16bright; для них характерно большое количество лизосомальных гранул и высокая цитотоксическая активность. Другая субпопуляция NK-клеток интенсивно экспрес­си­рует CD56 (CD56bright) и средне/низко CD16 (CD16dim/neg) и имеет фенотип CD3­CD56brightCD16dim/neg, составляя менее 10% от общего количества натуральных киллеров крови. Данные клетки обладают регуляторными свойствами, продуцируют цитокины, хемокины, факторы роста [7]. CD56brightNK-клетки более распространены в периферических тканях организма, что указывает на их тканеспецифическую функцию [8]. Помимо CD56bright и CD56dim, выделяют также субпопуляцию NK-клеток CD56neg, отличающихся пониженной экспрессией цитотоксических рецепторов, низким уровнем перфорина и, как следствие, общей гипореактивностью (рис. 1).

Особенностью NK-клеток является контроль их функциональной активности за счет экспрессии широкого репертуара активирующих и ингибирующих рецепторов на поверхности. Основные группы рецепторов представлены лектиноподобными рецепторами NKG (natural killer group), семейством иммуноглобулиноподобных рецепторов (killer immunoglobulinlike receptor, KIR), цитотоксическими рецепторами NKp30, NKp44, NKp46 и другими [10]. Активность NK-клеток зависит от плотности распределения групп рецепторов, их взаимодействия с клетками-мишенями, клеточным микроокружением, растворимыми факторами.

Некоторыми исследованиями продемонстрировано изменение показателей количества и функциональной активности pbNK-клеток в течение менструального цик...

Загайнова В.А., Коган И.Ю., Беспалова О.Н., Сельков С.А., Соколов Д.И.