Клиническая Нефрология №1 / 2012
Роль полиморфного маркера R990G гена кальций-чувствительного рецептора в регуляции уровня паратгормона у детей с хронической болезнью почек II–V cтадий
ГБОУ ВПО “Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова” Минздравсоцразвития России, Москва; ГУ “Научно-исследовательский институт вирусологии им. Д.И. Ивановского” Минздравсоцразвития России, Москва; ФГУ “Российская детская клиническая больница” Минздравсоцразвития России, Москва
Цель. Определение частоты встречаемости трех полиморфизмов, A986S, R990G и Q1011E, в группе детей с хронической болезнью почек (ХБП) II–V стадий, а также изучение влияния этих полиморфизмов на уровень паратиреоидного гормона (ПТГ) в крови.
Материал и методы. В исследование были включены 80 детей с ХБП II–V стадий (44 мальчика, 36 девочек). Средний возраст – 11,5 ± 4,2 (1,6–17,3) года. В качестве контрольной группы использовали выборку из 40 человек (14 мужчин и 26 женщин), средний возраст – 32,9 ± 11,5 (22–45) лет, без хронических заболеваний почек. Исследовались A986S, R990G и Q1011E полиморфизмы кальций-чувствительного рецептора методом сиквенса. У всех пациентов определялся ПТГ. В зависимости от его уровня дети были разделены на две группы: 70 детей с вторичным гиперпаратиреозом (ПТГ > 62 пг/мл), 10 больных с гипопаратиреозом (ПТГ < 62 пг/мл).
Результаты. Нами не выявлено достоверных различий в распределении частот аллелей и генотипов в общей группе больных по сравнению с контрольной группой и в группе больных с гиперпаратиреозом. При анализе группы детей с гипопаратиреозом отмечено увеличение частоты аллеля G и генотипа RG990 по сравнению с группами контроля и гиперпаратиреозом. Частота аллеля G составила 25 % в группе с гипопаратиреозом, 6,2 % – в группе контроля (χ2 = 6,25, р = 0,01) и 9,3 % – в группе гиперпаратиреоза (χ2 = 4,33, р = 0,04). Частота генотипа RG составила 50 % в группе с гипопаратиреозом, 12,5 % – в группе контроля (χ2 = 7,03, р = 0,008) и 18,6 % – в группе гиперпаратиреоза (χ2 = 4,96, р = 0,03).
Заключение. У детей с ХБП существует связь между полиморфизмом гена кальций-чувствительного рецептора и нарушениями фосфорно-кальциевого обмена: носительство аллелем G990-аллеля сопряжено с более низким уровнем ПТГ в крови и склонностью к гипопаратиреозу.
Введение
Для нормальной деятельности организма жизненной необходимостью является поддержание уровня кальция крови в пределах нормы. Важную роль в этом процессе играют паращитовидные железы (ПЩЖ), которые реагируют на уровень кальция в крови благодаря кальций-чувствительным рецепторам (CaSR). CaSR - поверхностный гликопротеин с массой 120 кДа, содержащий 1078 аминокислот и связанный с G-белком. Ген, кодирующий его, располагается на длинном плече 3-й хромосомы и занимает более 50 кб геномной ДНК [1, 2]. CaSR в основном располагаются в ПЩЖ и в меньшей степени — в клетках почечных канальцев [3]. Они участвуют в поддержании уровня внеклеточного кальция путем активации секреции в ПЩЖ паратгормона (ПТГ). ПТГ в свою очередь взаимодействует со специфическими G-белок-связанными рецепторами ПТГР-1, приводя к усилению в канальцах почек реабсорбции кальция и экскреции фосфатов. Это вызывает быстрое увеличение уровней общего и ионизированного кальция крови, подавляя дальнейший выброс ПТГ [4, 5].
Эффективность функции CaSR напрямую зависит от степени их экспрессии на поверхности клеток. При хронической болезни почек (ХБП) экспрессия CaSR снижается, и это играет ключевую роль в развитии вторичного гиперпаратиреоза. Различные активирующие или инактивирующие мутации в гене CaSR могут также приводить к нарушению функции ПЩЖ и неправильной регуляции уровня кальция в крови [6], вызывая такие заболевания, как доброкачественная семейная гипокальциурическая гиперкальциемия, тяжелый наследственный неонатальный гиперпаратиреоз и аутосомно-доминантный гипопаратиреоз [5, 7]. Описано шесть однонуклеотидных полиморфизмов в гене CaSR: один — в 5-м интроне, остальные — в 7-м экзоне [8]. Обнаружено, что три из них, в 7-м экзоне (A986S, R990G, Q1011E), могут изменять аминокислотный состав внутриклеточного концевого сегмента CaSR, тем самым влияя на его чувствительность к ионам кальция [9]. Частота встречаемости этих трех полиморфизмов варьируется в различных популяциях. В отечественной литературе мы не нашли работ, посвященных изучению этой проблемы.
Целью данного исследования было определение частоты встречаемости трех полиморфизмов, A986S, R990G и Q1011E, в группе детей, больных ХБП II—V стадий, а также изучение влияния этих полиморфизмов на уровень ПТГ в крови.
Материал и методы
ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ
Обследованы 80 детей (44 мальчика, 36 девочек), наблюдавшихся в отделениях нефрологии и пересадки почки Российской детской клинической больницы с 2008 по 2011 г. Средний возраст детей составил 11,5 ± 4,2 (1,6—17,3) года. Всем детям был поставлен диагноз “хроническая болезнь почек”. В группе было 3 детей с ХБП II стадии, 15 — с ХБП III стадии, 7 — с ХБП IV стадии и 55 — с ХБП V стадии. Сорок детей группы ХБП V стадии получали заместительную терапию диализом (31 — гемодиализом, 9 — перитонеальным диализом). Длительность лечения диализом составила 12,9 ± 11,5 (0,5—46,0) ме...
