Роль повышения частоты сердечных сокращений в развитии артериальной гипертонии и ее исходов: место β-адреноблокаторов

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/cardio.2014.4.90-95

01.04.2014
817

ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздрава России, 117997 Москва, ул. Островитянова, 1

В последнее время большой интерес приобрело значение частоты сердечных сокращений (ЧСС) для риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО). В целом ряде эпидемиологических исследований проведенных за последние 40 лет как в общей популяции, так и у больных артериальной гипертонией (АГ), ишемической болезнью сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточностью (ХСН) доказана ассоциация между ЧСС и частоты смерти от сердечно-сосудистых заболеваний и коронарных исходов.

Анализ совокупности всех исследований показал, что повышенный уровень ЧСС является независимым прогностическим фактором риска развития ССО в популяции, а также предрасполагает к развитию АГ и ИБС [1, 2].

В крупнейшем мета-анализе M. Woodward и соавт. (2012), объединившем результаты 12 когортных исследований, в которых в течение 7,4 года наблюдались 112 680 человек, установлены достоверные различия по относительному риску (ОР) смерти от всех причин и от сердечно-сосудистых заболеваний при ЧСС>80 уд/мин и ЧСС<65 уд>

Патогенез повышения ЧСС хорошо изучен. Основные причины, приводящие к развитию тахикардии, связаны с нарушением работы автономной нервной системы, в частности повышением симпатической и снижением парасимпатической активности [4]. Причем гиперактивности симпатической нервной системы придается главенствующая роль в повышении артериального давления (АД) и развитии АГ, благодаря стимуляции сердца и повышению сердечного выброса, стимуляции сосудистого тонуса и повышению резистентности сосудов, стимуляции почек и задержке жидкости. Одновременно с дисбалансом автономной нервной системы связано развитие целого ряда метаболических, трофических, реологических расстройств, которые в итоге приводят к повышению риска развития ССО и смерти [5]. Длительная (хроническая) активация симпатической части вегетативной нервной системы сопровождается поражением органов-мишеней АГ — развитию гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), ремоделированию сосудов за счет как прямого воздействия норадреналина, так и активации других факторов роста [6].

Взаимосвязь повышения ЧСС и повышения АД установлена в самых ранних исследованиях. Так, в 1945 г. R.L. Levy и соавт. опубликовали результаты своих наблюдений у молодых мужчин, у которых при транзиторном повышении ЧСС более 100 уд/мин во время физической активности отмечалось транзиторное повышение АД до 150/90 мм рт.ст. и показана связь с 5-летней сердечно-сосудистой смертностью [7].

Наиболее веские доказательства высокой значимости повышения ЧСС у пациентов с АГ получены во Фрамингемском когортном исследовании. В результате наблюдения 4530 больных с нелеченной АГ на протяжении 36 лет рассчитан ОР развития неблагоприятных исходов при повышении ЧСС на 40 уд/мин: 2,18 и 2,14 для общей смертности у мужчин и женщин, 1,68 и 1,70 для сердечно-сосудистой смертности у мужчин и женщин соответственно [8]. В более поздних исследованиях, когда стало очевидным, что снижения уровня АД на фоне антигипертензивной терапии недостаточно для максимального предупреждения смерти от ССО у пациентов с АГ, была установлена роль повышения ЧСС как дополнительного фактора неблагоприятного прогноза наряду с гиперхолестеринемией, гипергликемией, курением и ожирением. Так, в крупном популяционном эпидемиологическом исследовании во Франции по результатам 14-летнего наблюдения была установлена тесная взаимосвязь ЧСС и сердечно-сосудистой смертности у пациентов с АГ (n=60 343) по сравнению с группой лиц с нормальным АД: повышение ЧСС>80 уд/мин было одним из достоверных факторов смерти от ССО (р<0,01), причем как у молодых (<55 лет), так и пожилых (>55 лет) пациентов (ОР=1,48 и 1,32 соответственно) [9]. В крупном клиническом исследовании (КИ) SYST-Eur при изучении предикторов смерти у 4682 пожилых больных с изолированной систолической АГ была доказана значимость повышения ЧСС (р<0,001), а у пациентов с ЧСС>79 уд/мин риск общей смерти был в 1,89 раза, а риск смерти от ССО — в 1,60 больше, чем в группе с более низкой ЧСС [10]. Схожие результаты о неблагоприятном влиянии повышенной ЧСС на исходы у пациентов с АГ получены еще в нескольких КИ. В исследовании с участием 4065 пациентов с АГ на фоне длительного лечения повышение ЧСС на 1 уд/мин ассоциировалось с увеличением риска смерти на 1%, а увеличение ЧСС на 5 уд/мин — с максимальным риском (ОР=1,51; р=0,035). Наибольший риск смерти отмечался у пациентов с повышением ЧСС в диапазоне 81—90 уд/мин: ОР смерти от всех причин и от ССО составил 1,64 и 1,75 соответственно [11].

В крупном КИ у пациентов с осложненной АГ и ГЛЖ повышение ЧСС на 10 уд/мин ассоциировалось с ростом смертности: ОР смерти от ССО возрастал на 25% и смерти от всех причин — на 27%, причем преимущественно у молодых (моложе 65 лет), а в подгруппе пациентов с ЧСС>84 уд/мин — на 89 и 97% соответственно [12]. Еще меньшая граница повышения уровня ЧСС выявлена в исследованиях VALUE (ЧСС 79 уд/мин) и ONTARGET (ЧСС 78 уд/мин). В наиболее крупном исследовании INVEST (n=2292) также была проведена оценка значимости ЧСС в развитии исходов у пациентов с АГ и ИБС [13]. Оказалось, что при ЧСС 100 уд/мин частота всех неблагоприятных исходов была в 2 раз выше при ЧСС 55—100 уд/мин, а увеличение ЧСС на каждые 5 уд/мин сопровождалось увеличением риска исходов на 6%. Границей для уровня ЧСС, которая коррелировала с ростом риска исходов, составила более 75 уд/мин.

В то же время выявлена линейная связь между исходной ЧСС и частотой исходов и J-образная связь — на фоне пульсурежающей терапии между ЧСС и частотой исходов, и при дальнейшем урежении ЧСС<55 уд>80 уд/мин отмечался 50% риск смерти (ОР=1,5; р<0,01) [14].

Все эти исследования свидетельствуют об аддитивном неблагоприятном влиянии ЧСС и АД на риск развития ССО.

С повышением ЧСС ассоциируются развитие метаболических нарушений, ожирения, повышение жесткости сосудов и инициация атеросклеротического процесса [15].

В последние годы изучается роль изменений эластических свойств сосудистой стенки на фоне АГ в развитии неблагоприятных исходов, в частности значение жесткости артериальной стенки, определяемой по уровню пульсового АД на периферических артериях, особенно в аорте. С позиции влияния ЧСС на эластические свойства артерий еще в ранних экспериментальных исследованиях показано, что повышение ЧСС приводит к нарушению растяжимости крупных артерий (каротидных, бедренных, плечевых) [16]. В исследовании у пациентов c повышенным и нормальным АД (n=536) изучалось влияние ЧСС на состояние эластичности артерий по данным каротидно-феморальной или плечевой скорости пульсовой волны (СПВ) [17]. Высокая ЧСС покоя тесно коррелировала со снижением растяжимости сосудистой стенки и повышением СПВ, причем наиболее достоверная взаимосвязь выявлена между повышенной ЧСС и ригидностью каротидных артерий и грудной аорты. В другом исследовании изучена связь между ЧСС, по данным суточного мониторирования АД, и каротидно-феморальной СПВ у 213 пациентов с нелеченной АГ; среднесуточная ЧСС была независимым факторов нарушения СПВ [18]. Еще в одном крупном исследовании, в котором жесткость артерий у 483 пациентов с АГ изучалась на протяжении 6-летнего периода, показана тесная корреляция повышенной ЧСС с прогрессивным ростом СПВ, даже у леченных больных (171±20 мм/с против 66±16 мм/с в год у лиц с нормальным АД; р<0,0003) [19]. Позднее в небольшом исследовании у 124 молодых пациентов (средний возраст 39,5 года) с АГ 1-й степени в результате 6-летнего наблюдения выявлено увеличение СПВ в крупных артериях под влиянием ЧСС [20].

Влияние повышенной ЧСС на развитие почечных исходов также изучалось в ряде исследований. Так, у большой когорты пациентов с АГ высокого риска (n=21 051) изучалась связь между ЧСС и микроальбуминурией (МАУ) — наиболее ранним маркером поражения почек [21]. Было установлено, что при высокой ЧСС в диапазоне 80—120 уд/мин частота развития МАУ составляла 63—69%, тогда как у пациентов с ЧСС<60 уд>72 уд/мин составляет 1,29 (р<0,05) [22]. Таким образом, повышение ЧСС у пациентов с АГ является независимым фактором риска нарушения функции почек.

Распространенность повышенной ЧСС (>80 уд/мин) среди популяции пациентов с АГ может достигать 30%, а в среднем ЧСС у пациентов с АГ на 6 уд/мин выше, чем у лиц с нормальным АД [23]. В исследовании HARVEST у молодых лиц с АГ ЧСС>85 уд/мин имелась у 15%, ЧСС>80 уд/мин — у  27%, а повышенный уровень ЧСС был предиктором развития АГ [24].

Таким образом, повышение ЧСС ассоциируется с развитием АГ, а у пациентов с АГ — способствует развитию заболеваемости и повышению риска развития ССО. Уровень ЧСС является также важным фактором для выбора антигипертензивной фармакотерапии; урежение (замедление) ЧСС позволяет снизить риск смерти от всех причин и от ССО [1].

Благоприятный эффект β-адреноблокаторов — одного из главных фармакологических классов, обладающих способностью подавлять симпатическую активность и урежать ЧСС, в настоящее время убедительно доказан для пациентов с ИБС, острым коронарным синдромом, ХСН в предупреждении летального исхода. Так, урежение ЧСС у пациентов с ИБС приводит к уменьшению потребности миокарда в кислороде и повышает кровоснабжение в эндокардиальном слое миокарда, уменьшает риск разрыва атеросклеротической бляшки, снижает риск внезапной смерти после острого инфаркта миокарда (ИМ) [2].

β-адреноблокаторы по сравнению с недигидропиридиновыми антагонистами кальция (верапамилом, дилтиаземом) вызывают более выраженное урежение ЧСС. Брадикардическое действие препаратов этих двух классов различается по механизму, и в случае с β-адреноблокаторами достигается уменьшением симпатического влияния на функции миокарда.

На современном этапе класс β-адреноблокаторов остается в группе 5 основных классов антигипертензивных препаратов, имеющих доказанную отдаленную эффективность в улучшению прогноза у пациентов с АГ. Вместе с тем роль β-адреноблокаторов в лечении АГ подвергается обсуждению в связи с анализом влияния на исходы АГ.

В нескольких последних мета-анализах, основанных на результатах плацебо-контролируемых исследований, доказано, что β-адреноблокаторы предупреждают наступление главных исходов АГ. Так, в мета-анализе J.M. Wright (28 КИ, n=58 040) применение β-адреноблокаторов достоверно снижало риск развития ИМ на 9%, инсульта — на 27% и смерти — на 4% [25]. По данным другого крупнейшего мета-анализа M.R. Law (147 КИ, n=464 000), β-адреноблокаторы по сравнению с плацебо также достоверно снижали риск развития ИМ на 11% и инсульта — на 17% [26]. Причем по влиянию на риск развития ИМ эффект β-адреноблокаторов был особенно выражен у пациентов с АГ и сопутствующей ИБС (снижение ОР составило 29%).

Эффективность применения β-адреноблокаторов как пульсурежающих препаратов при АГ также доказана в крупных КИ у пациентов с АГ и ИБС. В крупном исследовании INVEST, которое включало пациентов с АГ и ИБС, применение β-адреноблокатора (атенолола) и пульсурежающего антагониста кальция (верапамила) дало сопоставимые результаты по влиянию на основные исходы АГ, несмотря на более выраженное урежение ЧСС (69,2 уд/мин против 72,8 уд/мин; р<0,01) [13].

В то же время применение β-адреноблокаторов при повышенной ЧСС и АД неоднозначно для воздействия на СПВ. Так, по сравнению с другими классами антигипертензивных препаратов β-адреноблокаторы снижают АД и СПВ на плечевых артериях, но они (в частности, атенолол) менее эффективны в снижении центрального аортального давления [27]. Этим объясняют недостаточную эффективность β-адреноблокаторов в предупреждении риска развития инсульта у пациентов с АГ, особенно в группе пожилых больных. В результате появился термин «псевдо-антигипертензивные свойства» β-адреноблокаторов; однако ввиду выраженных различий в фармакологических характеристиках препаратов этого класса данный эффект не может интерполироваться на все препараты [28].

В ранних сравнительных исследованиях показано, что некоторые β-адреноблокаторы могут оказывать благоприятное Влияние на жесткость сосудистой стенки, в частности β1- или имеющие дополнительные вазодилатирующие свойства [29].

В наиболее раннем небольшом пилотном исследовании у 14 пациентов с АГ, получавших терапию высокоселективным бисопрололом в дозе 10 мг, отмечались достоверное снижение СПВ плечевой артерии и каротидно-феморальной зоне, а также улучшение эластичности плечевой артерии [30].

В современных исследованиях активно изучают влияние бисопролола на центральное АД и индекс аугментации.

Так, в сравнительном исследовании у 109 пациентов с нелеченной АГ бисопролол оказывал достоверно более выраженное влияние на показатели центрального давления по сравнению с атенололом (табл. 1). Через 6 нед лечения бисопрололом отмечалось достоверное снижение центрального систолического АД (-19 мм рт.ст. против -6 мм рт.ст. на фоне атенолола, р<0,0001) и аортального пульсового АД (-3 против +3 мм рт.ст. на фоне атенолола, р<0,001) при отсутствии влияния на аугментационное давление (на уровне 10 мм рт.ст. против его повышения на фоне атенолола с 10 до 13 мм рт.ст.), а также снижение индекса аугментации, скорректированного на 75 уд/мин (с 29 до 25%; р=0,026 против отсутствия влияния на фоне атенолола — 28%) [31]. Авторы объясняли полученные различия между двумя β1-адреноблокаторами степенью селективности (бисопролол в дозе 10 мг способен блокировать только 0—5% β2-адренорецепторов, тогда как атенолол в дозе 100 мог блокировать до 25% рецепторов [32], блокирование которых вызывает вазоконстрикцию), а также собственным вазодилатирующим действием и лучшим влиянием на ремоделирование сосудистой стенки.

Недавно были опубликованы результаты первого мета-анализа исследований, посвященных изучению влияния антигипертензивных препаратов разных классов на жесткость сосудистой стенки (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента — АПФ, антагонисты кальция, β-адреноблокаторы, диуретики) (табл. 2) [33]. Анализ гемодинамических показателей и показателей жесткости артерий, измеряемых по СПВ в плечевой артерии и каротидно-феморальной зоне, у 294 пациентов (средний возраст 49—50 лет) с АГ показал, что в краткосрочных исследованиях (менее 4 нед) наибольшее снижение СПВ отмечалось на фоне приема ингибиторов АПФ, а в длительных исследованиях (более 4 нед) статистически достоверная динамика отмечалась во всех классах препаратов (рис. 2). Важно отметить, что в группе β-адреноблокаторов использовался именно бисопролол. Полученные результаты влияния β-адреноблокатора бисопролола на СПВ при длительном лечении авторами интерпретированы с позиции его способности улучшать эластические свойства артериальной стенки за счет ремоделирования внеклеточного матрикса.

Таким образом, влияние β-адреноблокаторов на повышенную ЧСС является патогенетически важным в их клинической эффективности; устранение одновременно двух факторов, неблагоприятно влияющих на исходы АГ — повышенного АД и ЧСС — обеспечивает синергизм в их действии. Наличие «псевдоантигипертензивных» свойств у некоторых β-адреноблокаторов (главным образом, у атенолола) не подтверждается в отношении высокоселективного препарата бисопролола, который обладает способностью улучшать эластичность сосудистой стенки, о чем свидетельствуют недавно выполненные исследования.

В последнее время вновь обращено внимание на комбинации антигипертензивных препаратов, не содержащие диуретиков. И в этом направлении актуальна комбинация β-адреноблокаторов с дигидропиридиновыми антагонистами кальция. Именно последние дают выгодные органопротективные эффекты, а гемодинамически оказывают аддитивное действие с β-адреноблокаторами. Так, β-адреноблокаторы наиболее показаны молодым пациентам с симпатической гиперактивностью и гиперренинемией, а дигидропиридины — пожилым больным с объемзависимым механизмом АГ, что благодаря такому комплементарному механизму действия может существенно повысить антигипертензивную эффективность. Одной из новых фиксированных комбинаций β-адреноблокаторов с дигидропиридинами является конкор АМ — бисопролол/амлодипин. Антигипертензивная эффективность препарата конкор АМ изучалась в крупном фармакодинамическом исследовании у 801 пациента с АГ 2-й степени [34]. В период лечения отмечалось достоверное и выраженное снижение уровня систолического АД уже через 2 нед с 171,7±17,9 до 142,1±13,1 мм рт.ст. и диастолического АД — 103,9±8,6 до 88±7,3 мм рт.ст., а через 4 нед — до 134,3±10,1 и 83,4±6,2 мм рт.ст. соответственно; 82,5% больных достигли целевого уровня АД. При этом уровень ЧСС снизился с 83,3±9,6 до 75,8 ±6,8 и 74,6±6,8 уд/мин соответственно через 2 и 4 нед. Переносимость комбинированной терапии была хорошей у 90% больных, а частота развития отеков лодыжек отмечена только в 7,4%. Результаты исследования показали высокую эффективность и переносимость лечения препаратом конкор АМ.

Таким образом, появились новые возможности лечения больных АГ с помощью комбинированной терапии β-адреноблокаторами и дигидропиридиновыми антагонистами кальция.

Список литературы

  1. Fox K., Borer J.S., Camm J. et al. the Heart Rate Working Group. Resting heart rate in cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 2007;50:823—830.
  2. Cook S., Togni M., Schaub M.C. et al. High heart rate: a cardiovascular risk factor? Eur. Heart J. 2006;27:2387—2393.
  3. Woodward M., Webster R., Murakami Y. et al. The association between resting heart rate, cardiovascular disease and mortality: evidence from 112,680 men and women in 12 cohorts. Eur J Prevent Cardiol 2012;1—8.
  4. Julius S., Pascual A.V., London R. Role of parasympathetic inhibition in the hyperkinetic type of borderline hypertension. Circulation 1971;44: 413—418.
  5. Oparil S., Zaman M.A., Calhoun D.A. Pathogenesis of Hypertension. Ann Intern Med 2003;139:761—776.
  6. Mancia G., Grassi G., Giannattasio C., Seravalle G. Sympathetic Activation in the Pathogenesis of Hypertension and Progression of Organ Damage. Hypertension 1999;34:724—728.
  7. Levy R.L., White P.D., Strod W.D. et al. Transient tachycardia: prognostic significance alone and in association with transient hypertension. JAMA 1945;129:585—588.
  8. Gillmann M.W., Kannel W.B., Belanger A. D’Agostino R.B. Influence of heart rate on mortality among persons with hypertension: the Framingham study. Am Heart J 1993;125:1148—1154.
  9. Thomas F., Rudnichi A., Bacri A.M. et al. Cardiovascular mortality in hypertensive men according to presence of associated risk factors. Hypertension 2001;37:1256—1261.
  10. Palatini P., Thijs L., Staessen J.A., Fagard R.H. Predictive value of clinic and ambulatory heart rate for mortality in elderly subjects with systolic hypertension. Arch Intern Med 2002;162:2313—2321.
  11. Paul L., Hastie C.E., Li W.S. et al. Resting heart rate pattern during follow-up and mortality in hypertensive patients. Hypertension 2010;55:567—574.
  12. Okin P.M., Kjeldsen S.E., Julius S. et al. All-cause and cardiovascular mortality in relation to changing heart rate during treatment of hypertensive patients with electrocardiographic left ventricular hypertrophy. Eur Heart J 2010;31:2271—2279.
  13. Kolloch R., Legler U., Champion A. et al. Impact of resting heart rate on outcomes in hypertensive patients with coronary artery disease: findings from the International VErapamil-SR/trandolapril STudy (INVEST). Eur Heart J 2008;29:1327—1334.
  14. King D.E., Everett C.J., Mainous A.G., Liszka H.A. Long-term prognostic value of resting heart rate in subjects with prehypertension. Am J Hypertens 2006;19:796—800.
  15. Palatini P., Julius S. The physiological determinants and risk correlations of elevated heart rate. Am J Hypertens 1999;12:3S—8S.
  16. Mangoni A.A., Mircoli L., Giannattasio C. et al. Heart rate dependence of arterial distensibility in vivo. J. Hypertens 1996;14:897—901.
  17. Sa Cunha R., Pannier B., Benetos A. et al. Association between high heart rate and high arterial rigidity in normotensive and hypertensive subjects. J Hypertens 1997;15:1423—1430.
  18. Albaladejo P., Asmar R., Safar M. et al. Association between 24-hour ambulatory heart rate and arterial stiffness. J Hum Hypertens 2000;14:137—141.
  19. Benetos A., Adamopoulos C., Bureau J.-M. et al. Determinants of Accelerated Progression of Arterial Stiffness in Normotensive Subjects and in Treated Hypertensive Subjects Over a 6-Year Period. Circulation 2002;105:1202—1207.
  20. Saladini F., Benetti E., Mos L. et al. Evolution of parameters of arterial distensibility in a cohort of young-to-middle-age hypertensive subjects. J Hypertens 2010;28:e17.
  21. Bohm M., Reil J.C., Danchin N. et al. Association of heart rate with microalbuminuria in cardiovascular risk patients: data from I-SEARCH. J Hypertens 2008;26:18—25.
  22. Inoue T., Iseki K., Iseki C. et al. Heart rate as a risk factor for developing chronic kidney disease: longitudinal analysis of a screened cohort. Clin Exp Nephrol 2009;13:487—493.
  23. Palatini P. Role of Elevated Heart Rate in the Development of Cardiovascular Disease in Hypertension. Hypertension 2011;58:745—750.
  24. Palatini P., Dorigatti F., Zaetta V. et al. Heart rate as a predictor of development of sustained hypertension in subjects screened for stage 1 hypertension: the HARVEST Study. J Hypertens 2006;24:1873—1880.
  25. Wright J.M., Musini V.M. First-line drugs for hypertension. Cohrane Database Syst Rev 2009 DOI: 10.1002/14651858.CD001841.pub2.
  26. Law M.R., Morris J.K., Wald N.J. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ 2009;338:b1665.
  27. Bangalore S., Sawhney S., Messerli F.H. Relation of Beta-Blocker—Induced Heart Rate Lowering and Cardioprotection in Hypertension. J Am Coll Cardiol 2008;52:1482—1489.
  28. Bangalore S., Wild D., Parkar S. et al. Beta-blockers for primary prevention of heart failure in patients with hypertension: insights from a meta-analysis. JACC 2008;52:1062—1072.
  29. Khan N., McAlister F.A. Re-examining the efficacy of b-blockers for the treatment of hypertension: a meta-analysis. CMAJ 2006;174:1737—1742.
  30. Morgan T., Lauri J., Bertram D., Anderson A. Effect of different antihypertensive drug classes on central aortic pressure. Am J Hypertens 2004;17:118—123.
  31. Gorre F., Vandekerchove H. Beta-blockers: focus on mechanism of action. Which beta-blocker, when and why? Acta Cardiol 2010;65:565—570.
  32. Mahmud A., Feely J. Antihypertensive drugs and arterial stiffness. Expert Rev Cardiovasc Ther 2003;1:65—78.
  33. Asmаr R., Hugues C.H., Pannier B. et al. Duration of action of bisoprolol after cessation of a 4 week treatment and its influence on pulse wave velocity and aortic diameter: a pilot study in hypertensive patients. Eur Heart J 1987;8:115—220.
  34. Zhou W.-J., Wang R.-Y., Li Y. et al. A Randomized Controlled Study on the Effects of Bisoprolol and Atenolol on Sympathetic Nervous Activity and Central Aortic Pressure in Patients with Essential Hypertension. PLoS ONE 2013;8:e72102.
  35. Cruickshank J.M. Are we misunderstanding beta-blockers. Int J Cardiol 2007;120:10—27.
  36. Ong K.-T., Delerme S., Pannier B. et al. Aortic stiffness is reduced beyond blood pressure lowering by short-term and long-term antihypertensive treatment: a meta-analysis of individual data in 294 patients. J Hypertens 2011;29:1034—1042.
  37. Rana R., PatH A. Efficacy and Safety of Bisoprolol plus Amlodipine Fixed Dose Combination in Essential Hypertension. The Ind Pract 2008;61:225—134.

Об авторах / Для корреспонденции

ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздрава России
Леонова М.В. - д.м.н., профессор.

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь