Роль пролиферативных, про- и противовоспалительных факторов эндотелия в регуляции созревания ооцитов

Проблема бесплодия затрагивает миллионы людей репродуктивного возраста во всем мире, и ситуация только усугубляется. Современные способы лечения предполагают использование вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), однако частота наступления беременности из расчета на перенос двух эмбрионов составляет примерно 40%.
Это может быть связано с неудовлетворительным качеством и количеством получаемых ооцитов. Поскольку эндотелиальные факторы участвуют в поддержании гомеостаза женской репродуктивной системы, то их избыточное или недостаточное количество приводит к срыву адаптационных механизмов при синдромах поликистозных яичников (СПКЯ) и гиперстимуляции яичников (СГЯ), эндометриозе и др.
В обзоре показана роль пролиферативных, про- и противовоспалительных факторов эндотелия в созревании ооцитов при лечении бесплодия, вызванного различными патологиями репродуктивной системы.
Заключение: Нарушение гомеостаза вследствие эндотелиальной дисфункции и изменения количества и/или активности пролиферативных, про- и противовоспалительных факторов эндотелия ассоциировано с патологиями репродуктивной системы: СПКЯ, СГЯ, эндометриозом, рецидивирующими неудачами имплантации. Индуцированная стимуляция овуляции при лечении бесплодия методами ВРТ также может способствовать нарушению функционирования эндотелия из-за высокой гормональной нагрузки. Это может быть сопряжено с низкой эффективностью терапии. Поэтому определение роли пролиферативных, про- и противовоспалительных эндотелиальных факторов актуально для практикующих врачей с целью повышения успешности и персонификации лечения женского бесплодия методами ВРТ.

Вклад авторов: Перфилова В.Н., Музыко Е.А., Кустова М.В., Тихаева К.Ю. – анализ литературы и написание статьи.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда в рамках проекта № 23-25-00067 «Роль эндотелия в регуляции созревания ооцита при лечении бесплодия методами вспомогательных репродуктивных технологий».
Для цитирования: Перфилова В.Н., Музыко Е.А., Кустова М.В., Тихаева К.Ю. Роль пролиферативных, про- и противовоспалительных факторов эндотелия в регуляции созревания ооцитов при лечении бесплодия.
Акушерство и гинекология. 2023; 8: 5-12
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2023.154

На сегодняшний день вопросы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения женского бесплодия составляют одну из актуальных проблем гинекологии. Распространенность этого заболевания в Российской Федерации за период с 2011 по 2021 гг. выросла на треть и составила 735,9 человек на 100 тыс. женщин [1].

Современным методом лечения бесплодия являются вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ), развитие которых способствовало значительному прогрессу в репродуктологии. Однако, несмотря на это, эффективность экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) остается в пределах 22–35%, что может быть связано с неудовлетворительным качеством и количеством получаемых ооцитов [2] и определяется многими факторами – возрастом женщины, показателями овариального резерва, а также причинами бесплодия, экстрагенитальным анамнезом и морбидностью.

Известно, что в развитии ооцитов важную роль играет микроокружение, которое создается, в том числе, при участии эндотелиальных клеток, продуцирующих множество биологически активных веществ. Среди них можно выделить молекулы, участвующие в реализации воспалительной реакции и различные факторы роста (таблица).

Было показано повышение уровня провоспалительных цитокинов и изменение активности факторов роста в сыворотке крови пациенток, проходящих ЭКО, что может являться основным предрасполагающим фактором неудачных попыток процедуры [3]. Поэтому изучение роли эндотелия и выделяемых им факторов в созревании ооцитов у женщин, участвующих в программах ВРТ, позволит выработать новые схемы терапии и будет способствовать персонификации лечения бесплодия.

Целью настоящего обзора является оценка роли пролиферативных, про- и противовоспалительных факторов эндотелия в созревании ооцитов при лечении бесплодия методами ВРТ.

Роль про- и противовоспалительных факторов эндотелия в формировании ооцитов

Известно, что умеренный воспалительный процесс необходим для успешного фолликулогенеза, созревания ооцитов и овуляции. Однако чрезмерное нефизиологичное воздействие провоспалительных факторов способно привести к бесплодию, что наблюдается при разных патологиях женской репродуктивной системы. Эндотелий сосудов вырабатывает биологически активные вещества, которые влияют на формирование и течение воспалительной реакции.

Провоспалительные цитокины – фактор некроза опухоли α (tumor necrosis factor-alpha, TNF-α) и интерлейкин-1β (IL-1β) могут локально синтезироваться в яичнике и участвовать в паракринной/аутокринной регуляции созревания, пролиферации и апоптозе фолликулярных клеток у млекопитающих.

В in vitro исследовании Paulino L.R.F.M. et al. (2018) показано, что TNF-α, добавленный в среду с вторичными фолликулами крупного рогатого скота, способствует увеличению их диаметра и скорости образования антрального отдела [4]. Данные ультра­структурного анализа свидетельствуют о том, что фолликулы, культивируемые совместно с TNF-α, имеют наилучшую сохранность гранулезных клеток относительно показателей фолликулов, к которым добавляли TNF-α и IL-1β или только IL-1β. В то же время культивирование преантральных фолликулов совместно с TNF-α (10 нг/мл) приводит к снижению их выживаемости и увеличивает количество апоптотических клеток в ткани яичника [5].

Обнаружено, что IL-1β способствует улучшению качества ооцитов у крупного рогатого скота вследствие повышенной экспрессии генов, отвечающих за рост кумулюсных клеток [6]. Однако IL-1β ингибирует индуцированное гонадотропинами созревание ядер ооцитов [7]. Расхождение в данных, вероятно, связано с тем, что в зависимости от стадии развития фолликула TNF-α и IL-1β влияют на клетки яичника по-разному с учетом уровня экспрессии соответствующих рецепторов.

Интенсивный синтез цитокинов в различных компартментах яичника может быть результатом воспалительного процесса, характерного для эндометриоза, и влиять на фертильность. Обнаружено, что при перитонеальном эндометриозе у крыс было повышено содержание TNF-α в перитонеальной жидкости, которое сопровождалось сверхэкспрессией мРНК и непосредственно самого фактора транскрипции Egr1 в фолликулярной жидкости [8]. Последний способен препятствовать наступлению овуляции, очевидно, за счет ингибирования пролиферации и активации апоптоза в гранулезных клетках через сигнальный путь NF-κB, приводя к атрезии фолликулов [9].

Было показано, что у пациенток с эндометриозом, проходящих процедуру ЭКО/интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ), уровни провоспалительных IL-1β и IL-18 были значительно выше, чем в группе с бесплодием, связанным с трубным или мужским фактором (5010 пг/мл против 2738 пг/мл соответственно, p<0,05). Кроме того, у женщин с названной патологией в гранулезных клетках была обнаружена высокая экспрессия инфламмасомы NLRP3 как на уровне белка, так и на уровне мРНК [10]. Следует отметить, что повышенная концентрация IL-1β в фолликулярной жидкости способна стимулировать овуляцию путем активации киназ, регулируемых внеклеточными сигналами, ERK1/2 (extracellular signal-regulated kinase) и CCAAT-энхансер-св...

Перфилова В.Н., Музыко Е.А., Кустова М.В., Тихаева К.Ю.