Роль разагилина в лечении болезни Паркинсона

Болезнь Паркинсона (БП) – второе по распространенности нейродегенеративное заболевание, которым страдают от 1 до 2 % людей старше 60 лет. Лечение БП включает симптоматические методы, а нейропротективные стратегии остаются труднодостижимыми. Разагилин – новый, сильнодействующий и необратимый ингибитор моноаминоксидазы типа В (МАО-В), одобренный для лечения БП. Разагилин подавляет МАО-В более эффективно, чем селегилин, и его достоинством является возможность приема один раз в сутки. В нескольких крупных рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях продемонстрирована эффективность разагилина при применении в форме монотерапии на ранних стадиях БП и в качестве комбинированной терапии на поздних стадиях БП. Дополнительные нейропротективные эффекты разагилина показаны в in vitro и in vivo исследованиях. Результаты недавно завершенного исследования ADAGIO с включением группы с отсроченным началом лечения (задержка прогрессирования заболевания при назначении разагилина 1 раз в сутки) свидетельствует о его потенциальной способности в дозе 1 мг/сутки модифицировать течение заболевания.

Введение

Болезнь Паркинсона (БП) – прогрессирующее нейродегенеративноезаболевание, кардинальными проявлениями которого являются треморв покое, ригидность, брадикинезияи утрата постуральных рефлексов.В дополнение к двигательным симптомам БП сопровождается массой недвигательных проявлений, включающих вегетативные нарушения, расстройства сна, депрессию, психози деменцию. Средний возраст началаБП составляет 60 лет, с возрастом распространенность и заболеваемость БПувеличиваются, в популяции старше 60 лет этим заболеванием страдают от1 до 2 % населения [1]. Первичнойпатологией БП является дегенерация дофаминергических нейроновв компактной части черного веществас последующим истощением нигростриарного дофамина и развитиемтелец Леви, белковых внутрицитоплазматических включений. Последние исследования показывают, что БП также сопровождается экстенсивной патологией, не имеющей дофаминергической природы и затрагивающей норадренергические нейроны в голубом пятне (locus coeruleus), холинергические нейроны в базальном ядре Меньера, серотонергические нейроны в срединном шве и нейроны вегетативной нервной системы [2]. Судьбоносная работа Braak и соавт. продемонстрировала, что при БП патологические изменения развиваются как относительно прогнозируемая, топографически ограниченная последовательность событий, которые начинаются в обонятельных структурах и продолговатом мозге, распространяются на черное вещество и в конечном счете поражают неокортикальные структуры [3]. Хотя точные патогенетические механизмы, приводящие к гибели клеток при БП, не вполне понятны, известен ряд факторов, включающих митохондриальную дисфункцию, окислительный стресс, эксайтотоксичность, дисфункцию убиквитин-ротеосомного пути и апоптоз [4–6]. У 5–10 % больных БПотмечается генетическое наследование,и к настоящему времени описана связьзаболевания с 11 разными генами [7,8]. Однако выясняется, что большинство генных мутаций, наблюдаемыхв родственных группах больных БП,не имеют отношения к подавляющему
большинству больных БП со спорадически развившимся заболеванием[9]. Исключением являются мутации LRRK2, отмеченные у 41 % североафриканских арабов со спорадической БП и у 13,3 % евреев-ашкенази со спорадической БП [10, 11]. В эпидемиологических исследованиях обнаруженыассоциации между разнообразнымифакторами окружающей среды (пестицидами, гербицидами, проживаниемв сельской местности) и риском БП,но доказать, что какой-либо из этих факторов определенно вызывает БП, до настоящего времени не удалось [12].Таким образом, причина большинстваслучаев спорадической БП неизвестна, и, вероятно, она является результатом сложного взаимодействия генетической чувствительности и факторов окружающей среды.

В настоящее время проводят симптоматическое лечение БП и основныефармакологические методы включаютв дофамин-заместительную терапиюлеводопой, синтетическими агонистами дофамина и лекарственными препаратами, увеличивающими запасы дофамина, подавляя его метаболизм (ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы и ингибиторы моноаминоксидазы В – MAO-B).

Лечение БП определяется симптомами и является высокоиндивидуальнымв зависимости от особых потребностей каждого больного. Будущие цели разработки новых противопаркинсонических средств должны включать предотвращение прогрессирования болезни,смягчение или профилактику двигательных осложнений медикаментозной терапии, упрощение схем леченияи создание препаратов для восстановительного лечения, направленного наобразование новых нейронов или стимуляцию роста выживающих клеток.Недавно благодаря новым дизайнамклинических исследований появился
подход к оценке противопаркинсонических препаратов на наличие у нихвозможных нейропротективных илимодифицирующих течение болезниэффектов. Цель данной статьи – рассмотреть данные по эффективности, безопасности и возможным модифицирующим течение болезни эффектам разагилина при БП.

Ингибиторы МАО-В при БП

Интерес к ингибиторам МАО-Вкак препаратам для лечения БП обусловлен их способностью замедлятьраспад стриарного дофамина. МАО –фермент, погруженный в наружнуюмембрану митохондрий и участвующий в окислительном дезаминировании моноаминных нейромедиаторов(дофамина, серотонина, норадреналина) и биогенных аминов (тирамина) [13, 14]. Описаны две изоформыфермента: MAO-A и MAO-B. МАО-Алокализована главным образом в периферических органах, где на нее приходится ~ 80 % от общей активностиМАО в желудочно-кишечном тракте.МАО-В – основная изоформа в головном мозге и в большом количествеприсутствует в базальном ганглии [15,16]. В головном мозге человека МАО-Аи МАО-В распределяются следующимобразом: МАО-А локализована в норадренергических нейронах голубогопятна, тогда как МАО-В присутствует в серотонергических нейронах ядрашва и глиальных клетках.

Пропаргиламины являются селективными ингибиторами МАО-В и одобрены для лечения БП. Эти вещества включают пропаргиловую цепь, которой в разнообраз...

Лигвотер-Ким Д., Бортан Е.