Роль различных видов ренин-ангиотензиновой системы в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний. Фокус на валсартан

В обзоре представлены клинико-экспериментальные данные, касающиеся комплексной природы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), включая классическую эндокринную РААС, тканевые ренин-ангиотензиновые системы (РАС), расположенные на клеточной поверхности, и внутриклеточную РАС. Обсуждаются механизмы интракринной активации клеток сердечно-сосудистой системы, лежащие в основе гипертрофии сердца, его ремоделирования, фиброза и формирования сердечной недостаточности. Анализируются результаты действия валсартана – жирорастворимого антагониста АТ1-рецепторов, включая его влияние на три вида РАС, а также последствия его действия на АТ1-рецепторы разной локализации.

Артериальная гипертензия (АГ) остается одним из главных факторов риска ремоделирования сердца (гипертрофия миокарда) и сосудов (увеличение толщины внутреннего слоя с сужением их просвета, эндотелиальная дисфункция), развития сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений, таких как атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность (СН) – часто с сохраненной фракцией выброса.

Полагают, что при подобных изменениях в сердечно-сосудистой системе задействованы многие механизмы, в частности активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), активация симпато-адреналовой системы, увеличение объема циркулирующей жидкости и нарушения электролитного баланса. Следует сказать, что эти системы тесно взаимосвязаны и активация одного звена приводит к изменению функционирования других звеньев, участвующих в повышении артериального давления (АД) и структурно-функциональном ремоделировании органов-мишеней.

Для лечения повышенного АД используют восемь классов лекарственных препаратов, воздействующих на разные патогенетические звенья АГ, причем более трех четвертей пациентов с АГ требуют комбинированной терапии [1].

В соответствии с современными позициями по лечению пациентов с АГ в большинстве случаев рекомендуют использовать комбинации ингибиторов РААС с антагонистами кальция или с диуретиками. Препаратам, ингибирующим активность РААС, – ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и сартанам, придают особое значение в связи с тем, что за последние годы наши представления о системах, регулирующих структурно-функциональное состояние сердца и сосудов, претерпели существенные изменения, были выявлены новые механизмы функционирования РААС и пути, по которым эти препараты оказывают влияние на РААС [2, 3].

В настоящее время описано три разновидности ренин-ангиотензиновой системы (РАС): это классическая гормональная РААС; тканевые РАС, расположенные на поверхности клеток, и внутриклеточные РАС.

Классическая РААС – одна из главных регуляторных систем организма, участвует в поддержании различных жизненно важных показателей в реакциях немедленного типа: контролирует АД, ионный гомеостаз, уровень ионов Na+, водный баланс, объем крови, а также функциональную активность почек. Ключевые ферменты РААС, продукты реакций, взаимодействие с калликреиновой системой и точки приложения лекарственных препаратов показаны на рис. 1.

Система тканевых, или локальных, РАС участвует в хроническом действии Ан II на клетки, которое не всегда связано с регуляцией АД, а вызывает разнообразные клеточные ответы, часто заканчивающиеся цитотоксическим эффектом.

Для этой системы характерны две особенности:

1. Благодаря фиксации ренина и АПФ на поверхности клетки локально образуются высокие концентрации Ан II, изменяющие активность клеток-мишеней, в которых экспрессированы рецепторы для Ан II.
2. Образовавшийся Ан II действует аутокринно, т.е. на клетку-продуцент, или паракринно – на окружающие клетки.

Система внутриклеточных РАС находится в цитоплазме некоторых видов клеток (кардиомиоцитах, адипоцитах, клетках почек), содержит все или, во всяком случае, ключевые компоненты РАС: ферменты, субстраты и продукты реакций, а также АТ1- и АТ2-подобные рецепторы, экспрессированные на лизосомах [4], митохондриях (МХ) [5], ядрах клеток [6, 7], и участвуют в фагоцитозе, энергетическом обмене и активации генов, продукты которых контролируют гипертрофию клеток, сократительную активность сердца и другие процессы (см. таблицу).

Интракринные эффекты внутриклеточного Ан II тесно связаны с изменением уровня одного из главных вторичных мессенджеров – ионов кальция (Са2+) в цитоплазме, который увеличивается в результате выхода Са2+ из внутриклеточных Са2+-депо (SR-депо) в цитоплазму (Е.И. Асташкин, Глезер, 2012).

Установлено, что выход Са2+ из внутриклеточных депо происходит по Са2+-каналам, формируемым рецепторами для инозитол трисфосфата (IP3). Об этом свидетельствует следующий факт: блокада IP3-рецепторов Са2+-депо подавляет действие интракринного Ан II: блокирует выход Са2+ из депо и тормозит Са2+-зависимую активацию генов, связанных с Са2+-зависимым фактором транскрипции генов NF-kB [6].

Активация АТ1- и АТ2-подобных рецепторов, локализующихся на внутренней мембране МХ [5], изменяет потребление МХ кислорода и тем самым влияет на синтез АТФ. Влияние Ан II на АТ1-рецепторы в МХ может прямо (в результате воздействия на ферментативные комплексы дыхательной цепи) или опосредованно (например, через поступление ионов Са2+ в матрикс МХ) изменять дыхание этих органелл. Жирорастворимые сартаны подавляют эффекты Ан II, связанные с активацией АТ1-рецепторов МХ [5], и восстанавливают картину экспрессии АТ1- и АТ2-рецепторов, наблюдаемую на молодых животных [4, 5, 7].

Показано, что в изолированных кардиомиоцитах экзогенный Ан II, введенный в клетку, связывался с ядром и активировал фактор транскрипции генов NF-kB. Этот процесс блокировался внутриклеточным введением валсартана, действующим на АТ1...

Е.И. Асташкин, М.Г. Глезер