Роль различных видов ренин-ангиотензиновой системы в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний. Фокус на валсартан

26.09.2014
1178

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России, Москва

В обзоре представлены клинико-экспериментальные данные, касающиеся комплексной природы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), включая классическую эндокринную РААС, тканевые ренин-ангиотензиновые системы (РАС), расположенные на клеточной поверхности, и внутриклеточную РАС. Обсуждаются механизмы интракринной активации клеток сердечно-сосудистой системы, лежащие в основе гипертрофии сердца, его ремоделирования, фиброза и формирования сердечной недостаточности. Анализируются результаты действия валсартана – жирорастворимого антагониста АТ1-рецепторов, включая его влияние на три вида РАС, а также последствия его действия на АТ1-рецепторы разной локализации.

Артериальная гипертензия (АГ) остается одним из главных факторов риска ремоделирования сердца (гипертрофия миокарда) и сосудов (увеличение толщины внутреннего слоя с сужением их просвета, эндотелиальная дисфункция), развития сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений, таких как атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность (СН) – часто с сохраненной фракцией выброса.

Полагают, что при подобных изменениях в сердечно-сосудистой системе задействованы многие механизмы, в частности активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), активация симпато-адреналовой системы, увеличение объема циркулирующей жидкости и нарушения электролитного баланса. Следует сказать, что эти системы тесно взаимосвязаны и активация одного звена приводит к изменению функционирования других звеньев, участвующих в повышении артериального давления (АД) и структурно-функциональном ремоделировании органов-мишеней.

Для лечения повышенного АД используют восемь классов лекарственных препаратов, воздействующих на разные патогенетические звенья АГ, причем более трех четвертей пациентов с АГ требуют комбинированной терапии [1].

В соответствии с современными позициями по лечению пациентов с АГ в большинстве случаев рекомендуют использовать комбинации ингибиторов РААС с антагонистами кальция или с диуретиками. Препаратам, ингибирующим активность РААС, – ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и сартанам, придают особое значение в связи с тем, что за последние годы наши представления о системах, регулирующих структурно-функциональное состояние сердца и сосудов, претерпели существенные изменения, были выявлены новые механизмы функционирования РААС и пути, по которым эти препараты оказывают влияние на РААС [2, 3].

В настоящее время описано три разновидности ренин-ангиотензиновой системы (РАС): это классическая гормональная РААС; тканевые РАС, расположенные на поверхности клеток, и внутриклеточные РАС.

Классическая РААС – одна из главных регуляторных систем организма, участвует в поддержании различных жизненно важных показателей в реакциях немедленного типа: контролирует АД, ионный гомеостаз, уровень ионов Na+, водный баланс, объем крови, а также функциональную активность почек. Ключевые ферменты РААС, продукты реакций, взаимодействие с калликреиновой системой и точки приложения лекарственных препаратов показаны на рис. 1.

Система тканевых, или локальных, РАС участвует в хроническом действии Ан II на клетки, которое не всегда связано с регуляцией АД, а вызывает разнообразные клеточные ответы, часто заканчивающиеся цитотоксическим эффектом.

Для этой системы характерны две особенности:

  1. Благодаря фиксации ренина и АПФ на поверхности клетки локально образуются высокие концентрации Ан II, изменяющие активность клеток-мишеней, в которых экспрессированы рецепторы для Ан II.
  2. Образовавшийся Ан II действует аутокринно, т.е. на клетку-продуцент, или паракринно – на окружающие клетки.

Система внутриклеточных РАС находится в цитоплазме некоторых видов клеток (кардиомиоцитах, адипоцитах, клетках почек), содержит все или, во всяком случае, ключевые компоненты РАС: ферменты, субстраты и продукты реакций, а также АТ1- и АТ2-подобные рецепторы, экспрессированные на лизосомах [4], митохондриях (МХ) [5], ядрах клеток [6, 7], и участвуют в фагоцитозе, энергетическом обмене и активации генов, продукты которых контролируют гипертрофию клеток, сократительную активность сердца и другие процессы (см. таблицу).

Интракринные эффекты внутриклеточного Ан II тесно связаны с изменением уровня одного из главных вторичных мессенджеров – ионов кальция (Са2+) в цитоплазме, который увеличивается в результате выхода Са2+ из внутриклеточных Са2+-депо (SR-депо) в цитоплазму (Е.И. Асташкин, Глезер, 2012).

Установлено, что выход Са2+ из внутриклеточных депо происходит по Са2+-каналам, формируемым рецепторами для инозитол трисфосфата (IP3). Об этом свидетельствует следующий факт: блокада IP3-рецепторов Са2+-депо подавляет действие интракринного Ан II: блокирует выход Са2+ из депо и тормозит Са2+-зависимую активацию генов, связанных с Са2+-зависимым фактором транскрипции генов NF-kB [6].

Активация АТ1- и АТ2-подобных рецепторов, локализующихся на внутренней мембране МХ [5], изменяет потребление МХ кислорода и тем самым влияет на синтез АТФ. Влияние Ан II на АТ1-рецепторы в МХ может прямо (в результате воздействия на ферментативные комплексы дыхательной цепи) или опосредованно (например, через поступление ионов Са2+ в матрикс МХ) изменять дыхание этих органелл. Жирорастворимые сартаны подавляют эффекты Ан II, связанные с активацией АТ1-рецепторов МХ [5], и восстанавливают картину экспрессии АТ1- и АТ2-рецепторов, наблюдаемую на молодых животных [4, 5, 7].

Показано, что в изолированных кардиомиоцитах экзогенный Ан II, введенный в клетку, связывался с ядром и активировал фактор транскрипции генов NF-kB. Этот процесс блокировался внутриклеточным введением валсартана, действующим на АТ1-подобные рецепторы ядра, но не на АТ2-рецепторы [6].

Следует отметить, что внутри группы как ингибиторы АПФ, так и сартаны существенным образом отличаются друг от друга. Они имеют разную химическую структуру, обладают различными физико-химическими свойствами, различаются по растворимости в воде и жирах. Это влияет на способность препаратов проникать в клетки и клеточные органеллы через липидный бислой мембран. Благодаря этому жирорастворимые иАПФ и сартаны могут не только блокировать активность АПФ и АТ1-рецепторов классической эндокринной РААС и тканевой поверхностной РАС, но и влиять на внутриклеточную РАС, изменяя интракринный характер действия Ан II [8].

Самое большое число исследований в этой области проведено с жирорастворимым препаратом валсартан.

У валсартана (Диован) из всех препаратов этой группы самый широкий спектр зарегистрированных показаний к применению: АГ, хроническая СН (II–IV функциональные классы по классификации NYHA – New York Heart Association) в составе комплексной терапии, повышение выживаемости пациентов с острым инфарктом миокарда, осложненным левожелудочковой недостаточностью и/или систолической дисфункцией левого желудочка, при наличии стабильных показателей гемодинамики.

Проведена масса исследований эффективности валсартана в отношении разных категорий пациентов с АГ. Его антигипертензивный эффект связан, с одной стороны, с блокадой АТ1-рецепторов, с другой – со стимуляцией АТ2-рецепторов под влиянием Ан II, а также опосредуется через образование Ан 1-7 и АПФ2, что сопровождается увеличением содержания брадикинина, который, как уже указывалось, стимулирует продукцию NO и тем самым увеличивает содержание циклического гуанозинмонофосфата (сGMP). Это приводит к улучшению эндотелиальных свойств сосудов, их расширению, снижению периферического сопротивления сосудов, снижению АД.

Валсартан входит в состав фиксированных комбинированных готовых лекарственных форм, содержащих амлодипин (препарат Эксфорж – амлодипин + валсартан) или амлодипин и гидрохлоротиазид (КО Эксфорж). Эти препараты широко и успешно используются в клинической практике [9, 10].

Помимо антигипертензивного эффекта валсартан обладает выраженными органопротективными свойствами: уменьшает выраженность гипертрофии миокарда, оказывает положительные эффекты, предупреждая постинфарктное ремоделирование сердца (исследование VALIANT) [11] и улучшая течение СН (исследование Val-He-FT) [12].

За последнее время получены важные данные о новых механизмах, по которым валсартан оказывает эти положительные эффекты. Многие из этих эффектов связаны с влиянием валсартана на интракринную РАС и обусловлены изменениями обмена в кардиомиоцитах или гладкомышечных клетках Ca2+. В связи с этим рассмотрим основные процессы обмена Cа2+ в кардиомиоцитах, схематично представленные на рис. 2.

Регуляция сократительной активности кардиомиоцитов в физиологических условиях

Как известно, сокращение миоцитов сердца в фазу систолы запускается транспортом небольших количеств ионов кальция (Са2+) через потенциал-регулируемые медленные Са2+-каналы сарколеммы (L-VOC- каналы) в цитоплазму при деполяризации мембраны [13]. Этот триггерный Са2+ служит сигналом для выхода больших количеств ионов Са2+ из внутриклеточного Са2+-депо саркоплазматического ретикулума (SR-депо) по кальциевым каналам, формируемым рианодиновыми рецепторами (RyR). Именно этот Са2+ используется актомиозиновым комплексом при мышечном сокращении.

Различные внеклеточные стимулы, например стимуляция β-адренорецепторов кардиомиоцитов норадреналином [14], увеличивают активность L-VOC-каналов вследствие стимуляции аденилатциклазной системы. Увеличение уровня циклического аденозинмонофосфата (сАМР) активируется сАМР-зависимой протеинкиназой А (PKA). Этот фермент фосфорилирует различные мишени, включая L-VOC-каналы, RyR Са2+-депо, ферменты, контролирующие Са2+-цикл и мышечное сокращение [15].

В фазу диастолы ионы Са2+ удаляются из цитоплазмы через плазматическую мембрану с помощью Са2+-АТФазы и Na+/Са2+-обменника, а также в результате активного транспорта ионов Са2+ в SR-депо, осуществляемого Са2+-АТФазой депо (Са2+-АТФаза сарко-эндоплазматического ретикулума – SERCA2а), что необходимо для последующего сокращения.

Активность SERCA2a подавляется фосфоламбаном (PLB). При фосфорилировании PLB активность SERCA2a возрастает. Уменьшение фосфорилирования PLB может быть обусловлено снижением активности и экспрессии PKA и стимуляцией фосфатазы РР1-α, которые фосфорилируют и дефосфорилируют PLB соответственно [16, 17].

Следует отметить, что в качестве резервного депо для ионов Са2+ выступают МХ, перегрузка которых ионами Са2+ приводит к гибели кардиомиоцитов.

Снижение выведения ионов Са2+ из цитоплазмы в фазу диастолы вызывает постепенное накопление ионов Са2+ в клетке, активирует процессы, лежащие в основе их гипертрофии и ремоделирования сердца, затрудняет расслабление кардиомиоцитов, что ведет к развитию диастолической СН.

Ионы Са2+ в клетке влияют на активность Са2+-связывающих белков, участвующих в регуляции разнообразных ферментативных каскадов. Регуляторные биохимические эффекты Са2+ в клетках реализуются в результате его связывания с кальмодулином (Ca2+/CaM) и воздействием этого комплекса на кальций-кальмодулинзависимую протеинкиназу (СаМРКII), которая фосфорилирует различные белки. Удаление фосфатных групп (дефосфорилирование) происходит под влиянием другого Са2+-зависимого фермента – кальцинеурина, который является серин-треониновой фосфатазой, активируется Ca2+/CaM и воздействует на ядерный фактор транскрипции генов – NF-kB. Другим важным Са2+-регулируемым белком является кальпаин – член большого семейства цитозольных Са2+-активируемых цистеиновых протеаз. При активации ионами Са2+ эта протеаза разрушает клеточные мембраны и разнообразные внутриклеточные белки и изменяет их активность. Таким образом, действие кальпаина необратимо связано с процессами дегенерации и апоптоза клеток.

Нарушение поступления и выведения Са2+ в цитоплазме (Са2+-цикл) может происходить на любом его этапе – при дефекте L-VOC-каналов, изменении структуры RyR, торможении активности Са2+-АТФаз и Nа+/Са2+-обменника, дисфункции кальмодулина, СаМРКII, кальцинеурина.

Патофизиологические условия, способствующие развитию гипертрофии миокарда и СН

Длительная активация эндокринной и тканевых РАС, сопровождающаяся пролонгированным образованием больших количеств Ан II, и стимуляция симпатической нервной системы с повышенным выделением из нервных окончаний норадреналина активируют внутриклеточные сигнальные процессы и гены, продукты которых контролируют рост клеток. Конечным итогом этих процессов служит развитие гипертрофии миокарда.

При гипертрофии миокарда меняются не только структура, размеры и форма камер сердца, но и состояние ферментов (метаболическое ремоделирование), контролирующих в т.ч. энергетический обмен, активный транспорт ионов в кардиомиоцитах, их электрические характеристики и процессы мышечного сокращения [13].

Установлено, что между нарушениями в кардиомиоцитах активности различных типов АТФаз, ответственных за потоки ионов через мембраны за счет энергии гидролиза АТФ (активный транспорт ионов), изменением ионного гомеостаза и сократительной активностью кардиомиоцитов существует тесная взаимосвязь [18].

Снижение активности Na+/K+-АТФазы, Са2+-АТФазы плазматической мембраны и SR-депо (SERCA2a), повышение активности Na+/Са2+-обменника наружной мембраны при гипертрофии миокарда тормозят активный транспорт ионов Na+, K+, Са2+, снижают ионные градиенты через наружную и внутриклеточные мембраны, прежде всего саркоплазматического ретикулума (SR-депо ионов Са2+). Это сопровождается увеличением уровней Na+ и Ca2+ в цитоплазме, а также приводит к поступлению ионов Са2+ в матрикс МХ [13, 19]. Нарушения ионного гомеостаза нарушают электромеханическое сопряжение в миоцитах сердца и вызывают формирование диастолической, а затем и систолической недостаточности [20–22].

Нарушению транспорта ионов способствует также снижение активности PKA, экспрессии образования фосфорилированного PLB (p-PLB) при возрастании активности протеин фосфатазы1-α (РР1-α).

Активация РАС и развитие гипертрофии сердца сопровождаются увеличением экспрессии Са2+ регулирующих белков – кальпаина I, экспрессии и активности кальцинеурина, а также двух изоформ СаМРКII – СаМРКII-δA и СаМРК II-δВ, при снижении уровней мРНК и белка изоформы СаМРК II-δС [16, 17, 23].

Действие валсартана на патологические изменения при гипертрофии и СН

Снижение выраженности гипертрофии под влиянием валсартана может быть обусловлено прямым блокирующим эффектом действия Ан II на АТ1-рецептор и уменьшением выраженности эффектов норадреналина [24].

Действие сартанов на АТ1-рецепторы приводит к коррекции активности кальциевого цикла как на уровне Са2+-каналов наружной мембраны клетки, так и в SR-депо, что сопровождается улучшением сократимости кардиомиоцитов. Блокада взаимодействия Ан II с АТ1-рецепторами подавляет снижение активности SERCA2 при СН и восстанавливает регуляцию внутриклеточного уровня ионов Са2+ в SR-депо.

Получены также данные, согласно которым валсартан может оказывать благоприятное действие на структурно-функциональное состояние сердца при СН, вызванное перегрузкой объемом и давлением. Валсартан в этих условиях ингибировал сигнальные пути, связанные с кальпаином I, кальцинеурином, экспрессией и активностью двух изоформ СаМРКII-δ: СаМРКII-δA и СаМРКII-δВ, уменьшал выраженность гипертрофии миокарда [26]. Сходные данные были получены в другом исследовании, где валсартан улучшал функциональную активность сердца у кроликов с СН в результате снижения экспрессии белка СаMPKII и активности этого фермента [27].

Валсартан повышает активность PKA и снижает активность протеинфосфатазы 1-α (фосфатазы РР1-α) (18), что сопровождается увеличением уровня фосфорилированного фосфоламбана ser16-р-PLB, а это увеличивает активность SERCA2a и транспорт Са2+ в SR-депо. При этом валсартан предупреждает развитие ремоделирования левого желудочка и улучшает систолическую дисфункцию, вызываемую длительной перегрузкой объемом и давлением.

При гипертрофии, индуцированной норадреналином, валсартан повышает активность исходно сниженных АТФазы миозина, Na+/K+-АТФазы и Са2+-АТФаз плазматической мембраны и SR-депо, что восстанавливает градиенты ионов Na+, K+ и Са2+, благоприятно влияет на электрическую активность сердца и усиливает сократительную активность миокарда.

При экспериментальной СН, вызванной перегрузкой объемом и увеличенной частотой сердечных сокращений, валсартан увеличивал сниженную активность SERCA2 [18] и, соответственно, активный транспорт Са2+ в SR-депо, снижал высокий уровень Са2+ в цитоплазме во время диастолы, который при СН был обусловлен неконтролируемым выходом Са2+ из SR-депо, восстанавливал стехиометрию и состав компонентов макромолекулярного комплекса RyR2 [16]. Все эти процессы улучшали Са2+-цикл и функциональную активность кардиомиоцитов.

Одно из объяснений такого защитного действия валсартана связано с его влиянием на АТ1-рецепторы в пресинаптической мембране симпатических нейронов, окончания которых иннервируют миокард, в результате чего через пресинаптическую мембрану симпатических нервов меньше секретируется норадреналина и возрастает его обратный захват в нейроны, что увеличивает внутриклеточный пул норадреналина. Это снижает поступление норадреналина к кардиомиоцитам, уменьшается величина адренергического стимула, влияющего на β-адренорецепторы кардиомиоцитов и, соответственно, активация β-адренорецепторов. Это тормозит аденилатциклазу, снижает синтез сАМР и уменьшает активность сАМР-зависимой PKA, фосфорилирующей RyR. Падение при действии валсартана фосфорилирования димерного комплекса RyR2 усиливает связывание ряда белков, включая белок FK BP16.6 с RyR2, что способствует стабилизации закрытого состояния Са2+-каналов этого рецептора и уменьшает выход Са2+ из SR-депо в цитоплазму во время диастолы. Это улучшает расслабление кардиомиоцитов, сопряжение между электрической активностью и сократимостью кардиомиоцитов.

Таким образом, валсартан в какой-то мере имитирует действие блокаторов β-адренорецепторов. Только в случае валсартана его защитный эффект обусловлен снижением уровня биогенных аминов, что ослабляет их действие на β-адренорецепторы, в то время как сами блокаторы β-адренорецепторов препятствуют взаимодействию биогенных аминов с рецепторами. Конечный эффект – образование сАМР: снижается при действии как валсартана, так и β-адреноблокаторов, что уменьшает гиперфосфорилирование RyR2 и восстанавливает их нормальную активность.

Совокупность этих результатов позволяет сделать следующее заключение: валсартан эффективно подавляет экспрессию генов, продукты которых играют центральную роль во внутриклеточной Са2+-регуляции разнообразных клеточных процессов, контролирующих не только гипертрофию сердца, но и его ремоделирование, электромеханическое сопряжение и мышечное сокращение.

Важным аспектом действия валсартана служит влияние на фиброз и апоптоз кардиомиоцитов. Длительное действие Ан II и норадреналина стимулирует также деление фибробластов – основных источников коллагена, отложение которого в соединительной ткани лежит в основе развития фиброза сердца и развития нарушения диастолического расслабления. Кроме того, происходит активация генетически запрограммированной клеточной гибели – апоптоза, и суммарное число кардиомиоцитов снижается, что нарушает сократительную функцию миокарда. Фиброз и апоптоз являются теми процессами, которые переводят компенсированную гипертрофию в некомпенсированную, т.е. ее патологическую форму.

Валсартан снижает содержание коллагена в миокарде и уменьшает фиброз сердца. Это очень важный вид активности валсартана, поскольку фиброз сердца не только связан с переходом от компенсированной гипертрофии к СН, но и вызывает аритмии, случаи внезапной сердечной смерти и различные серьезные осложнения [24, 25]. Интерстициальная ткань в сердце отвечает за функциональную интеграцию кардиомиоцитов и структурную целостность сердца как органа, что способствует скоординированному ответу клеток и контролирует силу суммарного мышечного сокращения. Способность валсартана нейтрализовывать систолическую и диастолическую дисфункции левого желудочка, а также снижать АД, обусловлена в т.ч. уменьшением содержания коллагена во внеклеточной ткани сердца.

Валсартан снижает развитие апоптоза в гипертрофированном сердце, о чем свидетельствует восстановление индекса мышечной массы сердца под влиянием валсартана.

Влияние валсартана на нарушения активности МХ

Глубокие изменения энергетического обмена в кардиомиоцитах являются одной из главных причин изменения функциональной активности миокарда при различных сердечно-сосудистых заболеваниях [28]. Основным источником синтеза АТФ в сердце остаются МХ, активность которых зависит от ряда факторов и процессов. Неблагоприятное влияние на клетки оказывает воздействие различных внеклеточных факторов, включая некоторые лекарственные препараты, которые при длительном применении подавляют активность МХ и приводят к развитию кардиомиопатий.

Описаны защитные эффекты валсартана при действии цитотоксических лекарственных препаратов, подавляющих активность МХ, в частности широко используемого для противоопухолевой терапии цитостатика доксирубицина [29, 30], который в определенные фазы клеточного цикла прямо взаимодействует, подавляет активность и синтез ДНК.

Одной из главных причин кардиомиопатии, вызываемой доксорубицином, является поражение МХ, в которых увеличивается образование радикалов кислорода; накапливаются ионы Са2+ в просвете МХ; развивается энергетический дисбаланс, связанный с торможением синтеза АТФ и возрастанием скорости его потребления. В экспериментальных моделях кардиомиопатии, вызванной доксирубицином, валсартан снижал набухание МХ и образование свободных радикалов кислорода, а также увеличивал мембранный потенциал на внутренней мембране МХ и синтез АТФ. В результате частичного восстановления структуры и функциональной активности сердца валсартан оказывал защитное действие при кардиомиопатии, индуцированной доксорубицином. Эти результаты показывают, что МХ выступают как одна из главных мишеней действия не только доксорубицина, но и валсартана [29].

Принимая во внимание, что на внутренней мембране МХ экспрессируются АТ1- и АТ2-подобные рецепторы [5], можно предположить, что защитные эффекты валсартана в той или иной степени связаны с его влиянием на МХ, в т.ч. при острой ишемии. При острой ишемии валсартан восстанавливает функциональную активность МХ в кардиомиоцитах в результате сохранения структуры этих органелл, увеличивает мембранный потенциал на внутренней мембране МХ, усиливает потребление кислорода и фосфорилирование АДФ, что приводит к увеличению синтеза АТФ и подавляет механизмы, вызывающие набухание и разрушение МХ, а затем и кардиомиоцитов [31].

Влияние валсартана на инсулиновую резистентность адипоцитов. Роль тканевых макрофагов

Известно, что ингибиторы АПФ и особенно сартаны снижают риск развития сахарного диабета у пациентов с АГ [32, 33]. Снижению инсулинорезистентности при действии этих препаратов придают большое значение в восстановлении нарушенной эндотелиальной функции при АГ, ожирении, сахарном диабете. Влияние на инсулинорезистентность пытались объяснить действием некоторых сартанов на систему РРАR. В настоящее время установлено, что валсартан, не взаимодействующий с РРАR, может уменьшать инсулинорезистентность жировых клеток. Было установлено, что валсартан увеличивал в присутствии макрофагов чувствительность адипоцитов к инсулину [34]. Подобный инсулин-сенсибилизирующий эффект валсартана воспроизводился не только на лабораторных моделях, но и в клинических условиях.

Валсартан вызывал полное восстановление процесса фосфорилирования субстрата-1 инсулинового рецептора и протеинкиназы В (Akt протеинкиназы) и чувствительности адипоцитов к действию инсулина. Более того, валсартан выраженным образом подавлял эндотоксин-индуцированную продукцию цитокинов воспаления, включая интерлейкин-1β (ИЛ-1β), ИЛ-6 и фактор некроза опухоли α, а также активацию ядерного фактора NF-kB и фосфорилирования терминальной киназы c-Jun. Защитный эффект валсартана также наблюдался в макрофагах с дефектом АТ1-рецепторов в наружной мембране и блокадой активности фактора транскрипции генов PPARγ. Эти результаты свидетельствуют о том, что валсартан подавляет воспалительный ответ макрофагов в обход АТ1-рецепторов плазматических мембран и активации внутриклеточного PPARγ. Очевидно, что мишень такого защитного действия валсартана находится внутри клеток [34].

Таким образом, функциональная активность РАС осуществляется на разных уровнях организации в рамках эндокринной РААС; тканевых РАС, экспрессированных на поверхности клеток-мишеней и тканевых внутриклеточных РАС. Валсартан не только корректирует эффекты, связанные с АТ1-рецепторами, экспрессированными на плазматических мембранах клеток-мишеней, но и оказывает влияние на АТ1-подобные рецепторы, расположенные на ядерной мембране; внутренней мембране МХ и лизосом. Участие валсартана в интракринной активности Ан II изменяет активацию генов и экспрессию их продуктов, контролирующих мышечное сокращение; перемещение из лизосом на ядро разнообразных регуляторов активности генов, включая экзогенный Ан II; регуляцию внутриклеточного Са2+, связанную с выходом Са2+ из Са2+-депо; образование радикалов кислорода, оксида азота и АТФ в МХ; активацию мегапоры МХ, индуцирующую апоптоз или некроз клеток.

Список литературы

  1. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension J. Hypertens. 2013;31:1281–357.
  2. Асташкин Е.И., Глезер М.Г. Ренин-ангиотензиновая система – новые звенья в старой цепи. М., 2010. 20 с.
  3. Асташкин Е.И. Глезер М.Г. Новые данные о функционировании ренин-ангиотензиновой системы: роль внутриклеточной (итракринной) системы. Проблемы женского здоровья. 2012;7(4):47–54.
  4. Re R.N. Lysosomal action of intracrine angiotensin II. Focus on “Intracellular angiotensin II activates rat myometrium. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2011;301(3):553–54.
  5. Abadir P.M., Foster D.B., Crow M., et al. Identification and characterization of a functional mitochondrial angiotensin system. Proc. Natl. Acad. Sci. 2011;108(36):1484–54.
  6. Tadevosyan A., Maguy A, Villeneuve L.R., et al. Nuclear-delimited angiotensin receptor-mediated signaling regulates cardiomyocyte gene expression. J. Biol. Chem. 2010;285(29):22338–49.
  7. Kumar R., Yong Q.C., Thomas C.M., Baker K.M. Intracardiac intracellular angiotensin system in diabetes . Am. J. Physiol. Reg. Integ. Comp. Physiol. 2012;302(5):R510–17.
  8. Асташкин Е.И. Глезер М.Г. Жирорастворимые ингибиторы АПФ – особенности влияния на РАС. М., 2012. 12 с.
  9. Hu D., Liu L., Li W. Efficacy and safety of valsartan/amlodipine single-pill combination in 11,422 chinese patients with hypertension: an observational study. Adv Ther. 2014;31(7):762–75.
  10. Sison J., Assaad-Khalil S.H., Najem R., et al. Real-world clinical experience of amlodipine/valsartan and amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide in hypertension: the EXCITE study. Curr. Med. Res. Opin. 2014;17:1–9.
  11. Maggioni A.P., Fabbri G. VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion) trial. Expert Opin. Pharmacother. 2005;6(3):507–12.
  12. Cohn J.N., Tognoni G. Valsartan Heart Failure Trial Investigators A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N. Engl. J. Med. 2001;345(23):1667–75.
  13. Beers D.M. Cardiac excitation-contraction coupling. Nature. 2002;415(6868):198–205.
  14. Kurokawa J., Abriel H. Neurohormonal regulation of cardiac ion channels in chronic heart failure. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2009;54(2):98–105.
  15. Benitah J.P., Alvarez J.L., Gomez A.M. L-type Ca(2+) current in ventricular cardiomyocytes. J. Mol. Cell Cardiol. 2010;48(1):26–36.
  16. Yano M., Ikeda Y., Matsuzaki M. Altered intracellular Ca2+ handling in heart failure. J. Clin. Investigation. 2005;115(3):556–64.
  17. Luo M., Anderson ME Mechanism of altered Ca2+ handling in heart failure Circ. Res. 2013;113(6):690–708.
  18. Hasenfuss G., Pieske B. Calcium cycling in congestive heart failure. J. Mol. Cell Cardiol. 2002;34(8):951–69.
  19. Dedkova E.N., Blatter L.A. Mitochondrial Ca2+ and the heart. Cell Calcium. 2008;44(1):77–91.
  20. Hobai I.A., O’Rourke B. Decreased sarcoplasmic reticulum calcium content is responsiblefor defective excitation-contraction couplingin canine heart failure. Circulation. 2001;103(11):1577–84.
  21. Lou Q, Fedorov V.V., Glukhov A.V., Transmural heterogeneity and remodeling of ventricular excitation-contraction coupling in human heart failure. Circulation. 2011;123(17):1881–90.
  22. Liu T., Takimoto E., Dimaano V.L., et al. Inhibiting mitochondrial Na+/Ca2+ exchange prevents sudden death in a Guinea pig model of heart failure. Circ. Res. 2014;115(1):44–54.
  23. Rokita A.G., Anderson M.E. New therapeutic targets in cardiology: arrhythmias and Ca2+/calmodulin-dependent kinase II (CaMKII). Circulation. 2012;126(17):2125–39.
  24. Yang X., Jun H. Effect of valsartan and fosinopril on cathecholamine-induced catdiac hypertrophy. Acta Pharmacol. Sin. 2000;21(9):850–54.
  25. Liu T., Brown D.A., O’Rourke B. Role of mitochondrial dysfunction in cardiac glycoside toxicity. J. Mol. Cell Cardiol. 2010;49(5):728–36.
  26. Lu J.X., Zhu J.H., Qin X.T., et al. Role of valsartan on myocardial Calpain I, calceunerin and Ca/calmodulin-dependent protein kinase II-d expression of renovascular hypertensive rats. Zhonghua xin guan bing za zhi. 2012;40(6):511–15.
  27. Qu F.Z., Lio Z.H., Jiang B., et al. Valsartan improved cardiac function in heart failure rabbits probably via down regulations myocardial CaMKII expression and activity. Zhonghua xin guan bing za zhi. 2009;37(6):501–05.
  28. Асташкин Е.И. Глезер М.Г. Роль L-карнитина в энергетическом обмене кардиомиоцитов и лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2012;6(2):58–65.
  29. Nakamae H., Tsumura K., Terada Y., et al. Notable effects of angiotensin II receptor blocker, valsartan, on acute cardiotoxic changes after standard chemotherapy with cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisolone. Cancer. 2005;104(11):2492–98.
  30. Xu Li, Zhang Ying, Wang Jian, et al., Effect of valsartan on rats’ heart mitochondria of adriamycin-induced cardiomyopathy. J. Jiangsu University (Medicine Edition). 2010–01.
  31. Monteiro P., Duarte A.I., Gonzalves L.M., Providencia L.A. Valsartan improves mitochondrial function in hearts submitted to acute ischemia. Eur. J. Pharmacol. 2005;518(2–3):158–64.
  32. Rizos C.V., Elisaf M.S. Antihypertensive drugs and glucose metabolism. World J. Cardiol. 2014;6(7):517–30.
  33. Глезер М.Г. Антигипертензивная терапия и развитие новых случаев сахарного диабета. Можно ли снизить риск? Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008;7(8):85–93.
  34. Iwashita M., Sakoda H., Kushiyama A., et al. Valsartan, independently of AT1 receptor or PPAR-gamma suppresses LPS-indused macrophage activation and improves insulin resistance in cocultured adipocytes. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2012;302(3):E286–96.

Об авторах / Для корреспонденции

Е.И. Асташкин –д.б.н., проф. кафедры патологии, зав.лабораторией экстремальных состояний НИЦ ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им.И.М.Сеченова» Минздрава России;e-mail: 287ast@mail.ru.
М.Г. Глезер – д.м.н., проф. кафедры профилактической и неотложной кардиологии, зав.лабораторией функциональных методов исследования и рациональной фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний НИЦ ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им.И.М.Сеченова» Минздрава России

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь

Статьи по теме

Все номера

Смотрите также