Роль рецептора для конечных продуктов гликирования (RAGE) и его лигандов в репродукции человека

Изучение компонентов иммунной системы при нарушениях репродукции позволяет глубже понять причины бесплодия, неудач экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), осложнений беременности и неблагоприятных перинатальных исходов. Одними из важных компонентов врожденного и адаптивного иммунитета являются рецептор для конечных продуктов гликирования RAGE (receptor for advanced glycation end products) и его лиганды. Данный рецептор в значительной степени экспрессируется на мембранах альвеолоцитов, миоцитов, эндотелиоцитов, иммунных и эмбриональных клеток, клеток глии. Высокая экспрессия RAGE ассоциирована с множеством заболеваний, в патогенезе которых доминируют хронический стресс, воспаление или некроз, например, сахарным диабетом, ревматоидным артритом, артериальной гипертензией. В обзоре проведен анализ данных об изменениях RAGE и его лигандов при женском и мужском бесплодии, синдроме поликистозных яичников и ожирении. Приводятся клинические и фундаментальные исследования особенностей содержания sRAGE у пациенток со снижением овариального резерва в программах ЭКО, рассматривается его возможная роль в патогенезе репродуктивного старения. В статье подробно рассматривается роль RAGE и его основных лигандов в течение неосложненной беременности, его динамические изменения по триместрам гестации, связь с развитием «больших акушерских синдромов», таких как угроза невынашивания беременности и преэклампсия. Особое внимание уделено роли данного рецептора и его лигандов в патогенезе перинатальной патологии у новорожденных, предложены новые способы антенатального прогнозирования перинатальных гипоксических повреждений центральной нервной системы. Исследование RAGE и его лигандов может открыть новые возможности для терапевтического использования sRAGE с целью предотвращения повреждающих эффектов продуктов гликирования.

Изучение компонентов иммунной системы в патогенезе различных нарушений репродуктивной функции является одной из ключевых задач современной науки, позволяющей глубже понять причины бесплодия, неудачи экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), осложнений беременности и неблагоприятных перинатальных исходов. Одним из важных звеньев врожденного и адаптивного иммунитета является представитель семейства иммуноглобулинов – рецептор для конечных продуктов гликирования RAGE (receptor for advanced glycation end products) [1].

Строение и физиологическая роль RAGE

RAGE является членом суперсемейства иммуноглобулинов, кодируемых в области III класса основного комплекса гистосовместимости [1–5]. Этот мультилигандный рецептор состоит из нескольких доменов: один домен типа V, два домена типа C, а также имеет трансмембранный домен и цитоплазматический хвост. Домен V имеет два участка N-гликозилирования и отвечает за связывание большинства внеклеточных лигандов. RAGE также присутствует и в растворимой форме, которая не имеет трансмембранных и цитоплазматических доменов – sRAGE (soluble RAGE), и образуется посредством протеолитического расщепления полноразмерной мембраносвязанной формы RAGE [1, 3].

Лиганды RAGE имеют большую вариативность и представлены молекулами, ассоциированными с повреждением, – DAMPs (Damage Associated Molecular Patterns) [3]. Наиболее биологически значимые лиганды, имеющие эндогенное происхождение, – это S100 белки, HMGB1 (high-mobility group protein B1, или алармин), амилоидный β-пептид, продукты распада межклеточного матрикса (например, фрагменты фибронектина), а также AGEs – конечные продукты гликирования (advanced glycation end products) [5]. Известно, что AGEs образуются путем неферментативного гликирования, известного, как реакция Майяра [6]. В незначительных количествах они присутствуют и в норме как результат некоторых физиологических процессов (например, клеточное старение), а также в значительном количестве – при гипергликемии, оксидативном стрессе, ишемии и повреждении тканей, при воспалении [6, 7].

Одним из наиболее изученных представителей DAMPs является HMGB1, состоящий из 215 аминокислотных остатков, образующих 3 домена: два гомологичных ДНК-связывающих HMGB-домена (А- и В-боксы) и отрицательно заряженный С-концевой участок, включающий 30 аминокислотных остатков аспарагиновой и глутаминовой кислот [8].

Осуществление эффектов RAGE при взаимодействии с его лигандами может происходить посредством различных механизмов, но ведущим является активация ядерного фактора NFκB, что приводит к увеличению синтеза провоспалительных цитокинов [1, 7–10]. Известна так называемая модель «twohit» (два удара) для объяснения процессов, опосредованных через RAGE и его лиганды [1]. Она подразумевает, что первый «удар» увеличивает экспрессию RAGE внутри сосудов за счет воздействия AGEs. Второй «удар» осуществляется путем развития соответствующего стресса (ишемический, физический, оксидативный и т.д.), приводящего к усилению клеточного ответа и развитию сосудистых поражений [1, 10]. Растворимая же форма – sRAGE выступает как внеклеточный «рецептор-ловушка» («decoy receptor») для связывания DAMP и других лигандов и ингибирует миграцию лейкоцитов при остром и хроническом воспалении, так как не имеет трансмембранного домена и не приводит к активации провоспалительных реакций [1].

Связывание AGEs влечет активацию мембранного RAGE, что увеличивает синтез провоспалительных цитокинов, молекул адгезии, индукцию окислительного стресса и факторов роста [1–3]. В отличие от других рецепторов, связывание лигандов с которыми приводит к быстрой деградации рецептор-лигандного комплекса, данный комплекс активен и стабилен, что значительно усиливает тяжесть и длительность воспалительного ответа [3]. При активации RAGE повышается содержание аларминов и цитокинов в межклеточном пространстве, кроме этого, увеличивается экспрессия как гена, так и самого рецептора [4, 5], поэтому однажды активированный каскад реакций сложно остановить [6].Белки S100 – это Са2+-связывающие белки, которые играют важную роль в развитии различных воспалительных, метаболических и нейродегенеративных нарушений. Основными мембранными рецепторами, посредством которых они осуществляют свою регуляцию, являются RAGE и толл-подобные рецепторы (toll-like receptors) 4 (TLR4). Белки S100 участвуют в регуляции пролиферации, клеточной дифференцировки, апоптоза и воспаления наряду с Са2+ гомеостазом и клеточной миграцией [3].

RAGE в значительной степени экспрессируется на мембранах альвеолоцитов, миоцитов, эндотелиоцитов, иммунных и эмбриональных клеток, клеток глии [1–3]. Активация RAGE на Т-клетках – одно из ранних событий, способствующих началу их дифференцировки по Th1-пути ...

Смирнова А.В., Борзова Н.Ю., Малышкина А.И., Сотникова Н.Ю.