Роль рецепторов NOD1 и NOD2 в распознавании патогенов в женском репродуктивном тракте

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.5.25-29

31.05.2019
29

1) ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет», г. Белгород, Россия; 2) ФГБОУ ВО «Воронежский государственный университет», г. Воронеж, Россия

Рецепторы NOD1 и NOD2 относятся к семейству NOD-подобных рецепторов (NOD-like receptors, NLRs). Они являются цитозольными рецепторами клеток врожденного иммунитета, распознающими компоненты пептидогликана бактерий и РНК вирусов. NOD1 и NOD2 экспрессируются во всех органах женского репродуктивного тракта, при этом максимальная их экспрессия наблюдается в маточных трубах. Экспрессия мРНК NOD1 в эндометрии не зависит от фазы менструльного цикла, в то время как экспрессия NOD2 максимальна в позднюю секреторную фазу. NOD1 и NOD2 способны распознавать ряд условно-патогенных и патогенных бактерий, а также вирусов и простейших. Некоторые микроорганизмы (Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae) имеют механизмы, позволяющие избегать распознавания, что обеспечивает их длительную внутриклеточную персистенцию.

Уникальность женского репродуктивного тракта заключается в его способности одновременно выполнять функцию защиты от патогенов и обеспечивать иммунологическую толерантность к сперматозоидам и наполовину чужеродному плоду [1].

Система врожденного иммунитета, которая является первой линией иммунной защиты, осуществляет распознавание патогенных микроорганизмов с помощью сигнальных рецепторов. Роль Толл-подобных рецепторов в патогенезе репродуктивных осложнений наиболее изучена [2]. Однако недавно были открыты и другие группы сигнальных рецепторов, среди которых наибольший интерес представляют NOD-подобные рецепторы.

NOD-подобные рецепторы (NOD-like receptors, NLRs) – это семейство рецепторов, состоящее из 23 структурно родственных белков [3], играющих важную роль в индукции иммунного ответа и апоптоза, а также в процессе развития зиготы [4].

NLRs разделяют на группы в зависимости от их структуры и биологических функций в организме человека.

К группе рецепторов, играющих роль в процессах репродукции, относят NLRP 2, 4, 5, 8, 9, 11, 13 и 14 [5]. Показана их важная роль в развитии зиготы на стадии морулы, в патогенезе трофобластической болезни и болезней геномного импринтинга (синдрома Беквита-Видемана и Сильвера-Рассела) [4, 5].

Большая группа NLRs индуцирует воспалительный ответ. NLRP1, NLRC4 и NLRP3 участвуют в образовании инфламмасом [6, 7]. Функции NLRP6, NLRP7 и NLRP12 изучены недостаточно хорошо, однако предполагают, что они способны играть роль в образовании инфламмасом, а также ингибировать NF-kB-зависимую продукцию цитокинов [8–10].

Рецепторы NOD1 и NOD2 не участвуют в образовании инфламмасом, но при связывании с пептидогликаном бактерий и вирусной РНК индуцируют выработку провоспалительных цитокинов, интерферонов, а также активируют процессы аутофагии [5]. Данные рецепторы представлены во всех отделах женского репродуктивного тракта.

Рецепторы NOD1 и NOD2. Рецепторы NOD1 (синонимы: NLRC1, CARD4) и NOD2 (синонимы: NLRC2, CARD15), как и остальные члены семейства NLRs, являются цитоплазменными рецепторами системы врожденного иммунитета [11]. Есть данные, что NOD1 и NOD2 могут перемещаться на клеточную мембрану, к месту бактериальной инвазии [12]. NOD1 экспрессируется, как гемопоэтическими, так и негемопоэтическими клетками, NOD2 – гемопоэтичскими и некоторыми эпителиальными клетками [13, 14].

Активация NOD1 происходит при связывании c диаминопимелиновой кислотой (iE-DAP), являющейся частью пептидогликана всех грамотрицательных и некоторых грамположительных бактерий. NOD2 связывается c мурамилпептидом, который является основной структурной единицей пептидогликана и входит в состав клеточной стенки, как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий [12].

Основные сигнальные пути рецепторов NOD1 и NOD2 представлены на рисунке.

Связывание NOD1 и NOD2 c компонентами пептидогликана приводит к выработке антимикробных пептидов, провоспалительных цитокинов и хемокинов [13].

NOD1 и NOD2 способны распознавать вирусную РНК, что приводит к стимуляции выработки инте...

Список литературы

1. Сухих Г.Т., Ванько Л.В. Иммунные факторы в этиологии и патогенезе осложнений беременности. Акушерство и гинекология. 2012; 1: 128-36.

2. Лебедева О.П., Кирко Р. Экспрессия Толл-подобных рецепторов в женском репродуктивном тракте и ее гормональная регуляция. Научные результаты биомедицинских исследований. 2018; 4(3): 50-65.

3. Гариб Ф.Ю., Ризопулу А.П. Инфламмасомы и воспаление. Российский иммунологический журнал. 2017; 11(4): 620-6.

4. Monk D., Sanchez-Delgado M., Fisher R. NLRPs, the subcortical maternal complex and genomic imprinting. Reproduction. 2017; 154(6): R161-70.

5. Van Gorp H., Kuchmiy A., Van Hauwermeiren F., Lamkanfi M. NOD‐like receptors interfacing the immune and reproductive systems. FEBS J. 2014; 281(20): 4568-82. https://dx.doi.org/10.1111/febs.13014.

6. Lamkanfi M., Dixit V.M. Inflammasomes and their roles in health and disease. Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 2012; 28: 137-61. https://dx.doi.org/10.1146/annurev-cellbio-101011-155745.

7. Lamkanfi M., Dixit V.M. Mechanisms and functions of inflammasomes. Cell. 2014; 157: 1013-22. https://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2014.04.007.

8. Elinav E., Strowig T., Kau A.L., Henao-Mejia J., Thaiss C.A., Booth C.J. et al. NLRP6 inflammasome regulates colonic microbial ecology and risk for colitis. Cell. 2011; 145(5): 745-57. https://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2011.04.022.

9. Vladimer G.I., Weng D., Paquette S.W., Vanaja S.K., Rathinam V.A., Aune M.H. et al. The NLRP12 inflammasome recognizes Yersinia pestis. Immunity. 2012; 37(1): 96-107. https://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2012.07.006.

10. Khare S., Dorfleutner A., Bryan N.B., Yun C., Radian A.D., de Almeida L. et al. An NLRP7-containing inflammasome mediates recognition of microbial lipopeptides in human macrophages. Immunity. 2012; 36(3): 464-76. https://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2012.02.001.

11. Hsu Y.M.S., Zhang Y., You Y., Wang D., Li H., Duramad O. et al. The adaptor protein CARD9 is required for innate immune responses to intracellular pathogens. Nat. Immunol. 2007; 8(2): 198-205. https://dx.doi.org/10.1038/ni1426.

12. Philpott D.J., Girardin S.E. Nod-like receptors: sentinels at host membranes. Curr. Opin. Immunol. 2010; 22(4): 428-34. https://dx.doi.org/10.1016/j.coi.2010.04.010.

13. Saxena M., Yeretssian G. NOD-like receptors: master regulators of inflammation and cancer. Front. Immunol. 2014: 5; 327. https://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2014.00327.

14. Zou Y., Lei W., He Z., Li Z. The role of NOD1 and NOD2 in host defense against chlamydial infection. FEMS Microbiol. Lett. 2016; 363(17): pii: fnw170. https://dx.doi.org/10.1093/femsle/fnw170.

15. Lupfer C., Kanneganti T.D. Unsolved mysteries in NLR biology. Front. Immunol. 2013; 4: 285. https://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2013.00285.

16. Deretic V., Levine B. Autophagy, immunity, and microbial adaptations. Cell Host Microbe. 2009; 5(6): 527-49. https://dx.doi.org/10.1016/j.chom.2009.05.016.

17. Hart K.M., Murphy A.J., Barrett K.T., Wira C.R., Guyre P.M., Pioli P.A. Functional expression of pattern recognition receptors in tissues of the human female reproductive tract. J. Reprod. Immunol. 2009; 80(1-2): 33-40. https://dx.doi.org/10.1016/j.jri.2008.12.004.

18. Ghosh M., Shen Z., Fahey J.V., Crist S.G., Patel M., Smith J.M. et al. Pathogen recognition in the human female reproductive tract: expression of intracellular cytosolic sensors NOD1, NOD2, RIG-1, and MDA5 and response to HIV-1 and Neisseria gonorrhea. Am. J. Reprod. Immunol. 2013; 69: 41-51. https://dx.doi.org/10.1111/aji.12019.

19. King A.E., Horne A.W., Hombach-Klonisch S., Mason J.I., Critchley H.O. Differential expression and regulation of nuclear oligomerization domain proteins NOD1 and NOD2 in human endometrium: a potential role in innate immune protection and menstruation. Mol. Hum. Reprod. 2009; 15: 311-9. https://dx.doi.org/10.1093/molehr/gap020.

20. Costello M.J., Joyce S.K., Abrahams V.M. NOD protein expression and function in first trimester trophoblast cells. Am. J. Reprod. Immunol. 2007; 57(1): 67-80. https://dx.doi.org/10.1111/j.1600-0897.2006.00447.x.

21. Domínguez-Martínez D.A., Núñez-Avellaneda D., Castañón-Sánchez C.A., Salazar M.I. NOD2: activation during bacterial and viral infections, polymorphisms and potential as therapeutic target. Rev. Invest. Clín. 2018; 70(1): 18-28. https://dx.doi.org/10.24875/RIC.17002327.

22. Moreira L., Zamboni D.S. NOD1 and NOD2 signaling in infection and inflammation. Front. Immunol. 2012; 3: 328. https://dx.doi.org/10.3389/fimmu.2012.00328.

23. Wang H., Yu G., Yu H., Gu M., Zhang J., Meng X. et al. Characterization of TLR2, NOD2, and related cytokines in mammary glands infected by Staphylococcus aureus in a rat model. Acta Vet. Scand. 2015; 57: 25. https://dx.doi.org/10.1186/s13028-015-0116-0.

24. Ogawa M., Yoshikawa Y., Mimuro H., Hain T., Chakraborty T., Sasakawa C. Autophagy targeting of Listeria monocytogenes and the bacterial countermeasure. Autophagy. 2011; 7(3): 310-4.

25. Boneca I.G., Dussurget O., Cabanes D., Nahori M.A., Sousa S., Lecuit M. et al. A critical role for peptidoglycan N-deacetylation in Listeria evasion from the host innate immune system. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007; 104(3): 997-1002. https://dx.doi.org/10.1073/pnas.0609672104.

26. Stevens J.S., Criss A.K. Pathogenesis of Neisseria gonorrhoeae in the female reproductive tract: neutrophilic host response, sustained infection, and clinical sequelae. Curr. Opin. Hematol. 2018; 25(1): 13-21. https://dx.doi.org/10.1097/MOH.0000000000000394.

27. Chan J.M., Dillard J.P. Attention seeker: production, modification, and release of inflammatory peptidoglycan fragments in Neisseria. J. Bacteriol. 2017; 199(20). pii: e00354-17. https://dx.doi.org/10.1128/JB.00354-17.

28. Knilans K.J., Hackett K.T., Anderson J.E., Weng C., Dillard J.P., Duncan J. A. Neisseria gonorrhoeae lytic transglycosylases LtgA and LtgD reduce host innate immune signaling through TLR2 and NOD2. ACS Infect. Dis. 2017; 3(9): 624-33. https://dx.doi.org/10.1021/acsinfecdis.6b00088.

29. Girardin S.E., Hugot J.P., Sansonetti P.J. Lessons from Nod2 studies: towards a link between Crohn's disease and bacterial sensing. Trends Immunol. 2003; 24(12): 652-8.

30. Kallapur S.G., Kramer B.W., Jobe A.H. Ureaplasma and BPD. Semin. Perinatol. 2013; 37(2): 94-101. https://dx.doi.org/10.1053/j.semperi.2013.01.005.

31. Packiam M., Weinrick B., Jacobs W.R. Jr., Maurelli A.T. Structural characterization of muropeptides from Chlamydia trachomatis peptidoglycan by mass spectrometry resolves “chlamydial anomaly”. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2015; 112: 11660-5. https://dx.doi.org/10.1073/pnas.1514026112.

32. Welter-Stahl L., Ojcius D.M., Viala J., Girardin S., Liu W., Delarbre C. et al. Stimulation of the cytosolic receptor for peptidoglycan, Nod1, by infection with Chlamydia trachomatis or Chlamydia muridarum. Cell. Microbiol. 2006; 8(6): 1047-57. https://dx.doi.org/10.1111/j.1462-5822.2006.00686.x.

33. Brankovic I., van Ess E.F., Noz M.P., Wiericx W.A.J., Spaargaren J., Morre S.A. et al. NOD1 in contrast to NOD2 functional polymorphism influence Chlamydia trachomatis infection and the risk of tubal factor infertility. Pathog. Dis. 2015; 73: 1-9. https://dx.doi.org/10.1093/femspd/ftu028.

34. Kavathas P.B., Boeras C.M., Mulla M.J., Abrahams V.M. Nod1, but not the ASC inflammasome, contributes to induction of IL-1β secretion in human trophoblasts after sensing of Chlamydia trachomatis. Mucosal Immunol. 2013; 6(2): 235-43. https://dx.doi.org/10.1038/mi.2012.63.

35. Fan Y.H., Roy S., Mukhopadhyay R., Kapoor A., Duggal P., Wojcik G.L. et al. Role of nucleotide-binding oligomerization domain 1 (NOD1) and its variants in human cytomegalovirus control in vitro and in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. 2016; 113(48): E7818-27. https://dx.doi.org/10.1073/pnas.1611711113.

36. Kapoor A., Fan Y.H., Arav-Boger R. Bacterial muramyl dipeptide (MDP) restricts human cytomegalovirus replication via an IFN-β-dependent pathway. Sci. Rep. 2016; 6: 20295. https://dx.doi.org/10.1038/srep20295.

37. van der Graaf C.A., Netea M.G., Franke B., Girardin S.E., van der Meer J.W., Kullberg B.J. Nucleotide oligomerization domain 2 (Nod2) is not involved in the pattern recognition of Candida albicans. Clin. Vaccine Immunol. 2006; 13(3): 423-5. https://dx.doi.org/10.1128/CVI.13.3.423-425.2006.

38. Gow N.A.R., van de Veerdonk F.L., Brown A.J.P., Netea M.G. Candida albicans morphogenesis and host defence: discriminating invasion from colonization. Nat. Rev. Microbiol. 2011; 10(2): 112;22. https://dx.doi.org/10.1038/nrmicro2711.

39. Shaw M.H., Reimer T., Sánchez-Valdepeñas C., Warner N., Kim Y.G., Fresno M., Nuñez G. T cell–intrinsic role of Nod2 in promoting type 1 immunity to Toxoplasma gondii. Nat. Immunol. 2009; 10(12): 1267-74. https://dx.doi.org/10.1038/ni.1816.

Поступила 02.11.2018

Принята в печать 07.12.2018

Об авторах / Для корреспонденции

Лебедева Ольга Петровна, д.м.н., доцент, профессор кафедры акушерства и гинекологии ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет». Адрес: 308015, Россия, Белгород, ул. Победы, д. 85; старший научный сотрудник кафедры генетики, цитологии и биоинженерии ФГБОУ ВО «Воронежский государственный университет».
Адрес: 394018, Россия, Воронеж, Университетская площадь, 1. Телефон: 8 (4722) 26-85-91. E-mail: safonova2@yandex.ru ORCID 0000-0002-7188-6780

Для цитирования: Лебедева О.П. Роль рецепторов NOD1 и NOD2 в распознавании патогенов в женском репродуктивном тракте. Акушерство и гинекология. 2019; 5: 25-9.
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.5.25-29

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь