Акушерство и Гинекология №2 / 2013
Роль регуляторных Т-клеток в формировании иммунной толерантности при беременности
ФГБУ "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова" Минздрава России, г. Москва.
В обзоре представлены современные данные о роли регуляторных Т-клеток в процессах развития и поддержания иммунной толерантности, необходимой для физиологического развития беременности. Рассматриваются нарушения иммунорегуляции при осложнениях беременности и описывается возможность использования регуляторных Т-клеток для коррекции гестации.
Работа выполнена при поддержке гранта Президента Российской Федерации НШ-336.2012.7
Одним из важнейших условий нормального развити я беременности является индукция толерантност и материнской имм у нной системы к полоду. По-прежнему остается открытым вопрос, почем у наполовин у чужеродный полод не отторгается материнским организмом? На сегодняшний день накоплено большое количество данных, свидетельствующих о ключевой роли регуляторны х Т-к леток в процессах развития и под держания иммунной толерантности и иммунного гомеостаза в перифери ческих тканях при беременности.
Изучение механизмов толерантности началось в трансплантологии [1]. Первое упоминание регуляторных/супрессорных клеток относится к 1972 г., когда была описана новая популяция Т-лимфоцитов, способных подавлять иммунный ответ [2]. Однако только в 1995 г. были найдены специфические маркеры, позволившие выделить Т-регуляторные клетки в отдельную популяцию [3].
В настоящее время идентифицировано множество популяций регуляторных клеток, различающихся по фенотипу и механизмам действия. Среди CD4+ Т-клеток выделяют, как минимум, три субпопуляции, обладающие характеристиками регуляторных клеток: естественные регуляторные клетки (Treg), регуляторные Т-клетки I типа (Тr1) и Т-хелперы 3-го типа (Th3). Есть данные о субпопуляциях регуляторных CD8+ Т-клеток, однако их функции требуют дальнейшего исследования [4]. Одной из наиболее изученных популяций являются так называемые естественные регуляторные Т-клетки (nTreg) тимусного происхождения с поверхностным фенотипом CD4+CD25+ и конститутивной экспрессией транскрипционного фактора Foxp3 (forkhead box р3), ответственного за их регуляторную активность [5]. Для популяции Treg характерно проявление анергии при их прямой стимуляции через Т-клеточный рецептор (TCR). Помимо естественного пути образования, T-регуляторные клетки с идентичными фенотипическими характеристиками могут формироваться из периферических CD4+CD25- лимфоцитов (pTreg) при воздействии IL-2 и других факторов микроокружения, приводящих к экспрессии Foxp3. Спектр маркеров, специфических для клеток с регуляторными функциями, постоянно расширяется и в настоящее время включает TGF-β, IL-10, CD127, нейрофилин, GITR, CTLA-4 [6]. На сегодняшний день оптимальным способом идентификации популяции Foxp3-позитивных T-регуляторных клеток и проявления ими супрессорной функции является использование маркера СD127+low, выявляемого на поверхности CD4+CD25+ лимфоцитов [7].
Популяцию регуляторных Т-клеток 1 типа (Tr1) исходно охарактеризовали в экспериментах на мышах как T-регуляторные клетки, синтезирующие IL-10 [8]. Их основными отличиями от Treg являются способность отвечать на активацию через TCR и отсутствие экспрессии маркеров CD25+Foxp3+ даже после стимуляции антигенами. Регуляторная функция Tr1 клеток опосредуется локальным синтезом IL-10 и TGF-β, ведущим к ингибированию ответов Th1 клеток и снижению уровня продукции провоспалительных цитокинов антигенпрезентирующими клетками [8].
T-хелперы 3-го типа (Th3), изученные преимущественно с использованием мышиных моделей, также обладают характеристиками регуляторных клеток. Было показано, что Th3 клетки, ингибирующие пролиферацию и активацию эффекторных Т-клеток и характеризующиеся высоким уровнем продукции TGF-β, индуцируют дифференцировку Foxp3+-регуляторных клеток и таким образом способствуют поддержанию периферической толерантности [9].
Существует несколько основных предположений о механизмах супрессии, обусловленной регуляторными клетками. Treg клетки с поверхностным фенотипом CD4+CD25+FoxP3+ как тимусного происхождения, так и периферического предотвращают миграцию эффекторных иммунных клеток в орган-мишень и ингибируют их взаимодействие с антигенпрезентирующими клетками. Супрессорное воздействие Treg зависит от модуляции активирующих (IL-2, CTLA-4) и ингибирующих (GITR, CD28) сигналов, от стимуляции выработки индоламин-2...
