Роль серотониновых рецепторов в моторно-эвакуаторной функции желудочно-кишечного тракта

03.10.2014
1004

(1) ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава РФ, Кемерово; (2) МБУЗ ГКБ №3 им. Подгорбунского, г. Кемерово

В статье рассматриваются механизмы влияния некоторых нейрогуморальных веществ на моторику желудочно-кишечного тракта, в т ч. на кишечные сокращения. В первую очередь обсуждается роль серотонина в регуляции двигательной активности пищеварительной трубки. Приводится сравнительный анализ используемых в настоящее время серотонинергичеких препаратов (тeгасерод, прукалоприд), влияющих на двигательную активность пищевода, желудка и кишечника. Представлены клинические проявления дефицита и избытка серотонина в организме человека, а также способы их коррекции.

Косновным классам рецепторов, участвующих в регуляции моторно-эвакуаторной функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), относятся холинергические, адренергические, дофаминергические, серотониновые, мотилиновые и холецистокининовые. Препараты, используемые при депрессивных и тревожных расстройствах, панических атаках и других вегетативных дисфункциях, действуют на аналогичные рецепторы, отвечающие за моторно-эвакуаторную функцию ЖКТ. Регулирование гладкой мускулатуры и подвижности кишечника происходит на нескольких уровнях. Гормоны и нейротрансмиттеры являются доминирующими компонентами регулирующей системы, прямо или опосредованно воздействующими на гладкомышечные клетки. Постпрандиальный эндокринный ответ включает выработку инсулина, нейротензина, холецистокинина (ХЦК), гастрина, глюкагоноподобных пептидов (ГПП-1 и ГПП-2) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП), ранее известного как желудочный ингибиторный пептид [1]. Данные об эффектах нейромедиаторов и гормонов представлены в табл. 1. Например, ХЦК выделяется в проксимальных отделах тонкой кишки, вызывая сокращение мышечных клеток желчного пузыря и опосредованную ГИП-релаксацию мышц клеток сфинктера Одди.

В настоящей статье хотим уделить особое внимание серотонинергическим рецепторам – одним из важных регуляторов кишечной перистальтики. Серотонин, или 5-гидрокситриптамин (5-HT), – моноаминовый нейромедиатор, являющийся главным посредником в физиологии психологического состояния и настроения человека, а также одним из регуляторов функции сосудов и желудочно-кишечной моторики. 5-HT представлен в тромбоцитах, ЖКТ и центральной нервной системе (ЦНС) человека и животных [2–5]. Он вырабатывается в организме человека из триптофана, поступающего с пищей (необходим для непосредственного синтеза серотонина в синапсах) или образующегося в результате белкового катаболизма, стимулированного гиперинсулинемией в ответ на поступление глюкозы.

На основании биохимических и фармакологических критериев 5-HT-рецепторы подразделяются на 7 основных подтипов, 5 из которых локализуются в кишечных нейронах, энтерохромаффинных клетках (ЭХК) и гладкой мускулатуре ЖКТ: 5-HT1, -HT2, -HT3, -НТ4 и 5-HT7 [6, 7]. Около 80 % от общего количества 5-НТ-рецепторов (несколько подтипов) находятся в ЭХК кишечника, где они принимают участие в кишечной перистальтике [3, 8]. За исключением 5-HT3 (лиганд-управляемые ионные каналы), все остальные 5-HT рецепторы относятся к G-белоксопряженным, активирующим внутриклеточные реакции второго каскада, стимулируя возбуждающие или тормозные реакции в ЖКТ [7]. Серотонин характеризуется хорошо изученным влиянием на кишечную моторику, секрецию и сенситивность через центральные и периферические нейромедиаторные пути, что делает препараты, воздействующие на его метаболизм, ключевыми в лечении моторных нарушений ЖКТ [9]. Преимущественно (90 %) серотонин высвобождается из ЭХК в ответ на химическое или механическое раздражение слизистой оболочки [10] и в экспериментальных моделях стресса [11]. Кроме того, он синтезируется и хранится в нейронах кишечника (10 %).

5-HT выделяется в кровь после приема пищи и в ответ на изменения давления на кишечную стенку, затем он поступает в просвет и далее – в стенки кишечника из базолатерального депо ЭХК [12]. 5-HT стимулирует круговые и продольные мышцы в желудке, двенадцатиперстной кишке и тощей кишке человека [13]. Важно подчеркнуть стратегическое расположение ЭХК в непосредственной близости от сенсорных нервных окончаний слизистой оболочки кишечника, интерганглионарных нейронов, синапсов двигательных возбуждающих и тормозных нейронов. Серотонин увеличивает амплитуду сокращений мышц желудка, двенадцатиперстной, тощей и подвздошной кишки [14]. В тонкой кишке он стимулирует круговые сокращения в течение первой манометрической фазы; вызываемые сокращения распространяются, становятся более частыми и активируют быстрые моторные комплексы [15]. В толстой кишке серотонин стимулирует моторику на протяжении всей ее длины, вызывая фазовые сокращения, но не гигантские двигательные комплексы [16].

Кишечные гладкомышечные ритмические колебания определяются спонтанной активностью интерстициальных клеток Кахаля, выполняющих функцию своеобразного «кардиостимулятора» для клеток ЖКТ [17–20]. «Кишечная нервная система» состоит из полуавтономных эффекторных систем, связанных с центральной вегетативной системой. При высвобождении серотонина из ЭХК происходит инициация вагусных рефлексов – перистальтических, выделительных, сосудорасширяющих, ноцицептивных. Парасимпатический и симпатический отделы вегетативной нервной системы формируют кишечную нервную систему через афферентные и эфферентные связи. Текущие двунаправленные отношения «ЦНС–ЖКТ» с участием 5-HT оказывают существенное влияние на эффекторные системы. Нарушенная 5-HT-трансмиссия может приводить к возникновению как кишечных, так и внекишечных симптомов синдрома раздраженной кишки (СРК) [11].

Участие различных 5-HT-рецепторов в функциональной перистальтической активности ЖКТ выглядит следующим образом: 5-HT3 – 65 %, 5-НТ4 – 85 % и 5-HT7 – 40 %. В сочетании антагонисты этих рецепторов способны уменьшать перистальтическую активность кишечника примерно на 16 % (5-HT3 + 5-HT4), 70 % (5-HT3 + 5-HT7) и на 87 % (5-HT4 + 5-HT7); одновременное введение всех трех антагонистов неизбежно блокирует всю перистальтическую активности. Таким образом, 5-HT-рецепторы играют ключевую роль в модуляции кишечной перистальтики, причем функционально наиболее важен в этом отношении подтип 5-HT4, а 5-HT3- и 5-HT7-рецепторы играют несколько менее активную роль, что отражено в табл. 2 и на рис. 1 [21].

Агонисты 5-HT4-рецепторов стали доступными с внедрением в клиническую практику метоклопрамида в 1964 г.

Этот препарат, являющийся антагонистом дофаминовых D2- и 5-HT3-рецепторов, а также агонистом 5-HT4-рецепторов, до сих пор широко используется во всем мире. Его успех привел к разработке альтернативных молекул, не влияющих на D2-рецепторы, что позволяет устранять такие неблагоприятные явления, как акатизия и экстрапирамидные двигательные расстройства.

Серотониновые рецепторы, в частности 5-HT3 и 5-НТ4, участвуют в сенсорных и рефлекторных реакциях на раздражители при гастроинтестинальных расстройствах, обусловливая такие проявления, как рвота, запор или диарея, нарушения пищевого поведения, боли в животе, измененные сенсомоторных рефлексы [22]. Было высказано предположение, будто селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) могут влиять на функцию 5-HT3-рецепторов, а также способны ослабить симптоматику СРК и сопутствующей депрессии у пациентов. Действительно, по данным многочисленных исследований, трициклические антидепрессанты (амитриптилин, мелипрамин), некоторые СИОЗС (флуоксетин, пароксетин, циталопрам) и СИОЗСН (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина), такие как дулоксетин, снижают выраженность симптомов СРК [23–26]. Долгосрочные побочные явления при лечении антидепрессантами связаны с антихолинергическим, серотонинергическим, седативным, антигистаминным и α-адренергическим эффектами, оказывающими различное воздействие на функции ЖКТ, что, несомненно, должно учитываться при выборе подхода к лечению серотонинергическими препаратами [27] (рис. 2).

Как указывалось выше, 5-HT1-, 5-HT3-, и 5-НТ4-рецепторы играют важную роль в регуляции двигательных и секреторных функций ЖКТ. Данные о лекарственных средствах, взаимодействующих с 5-HT-рецепторами, локализующимися в ЖКТ, представлены в табл. 3. Например, активация кишечных 5-HT4-ецепторов ассоциируется с прокинетическим действием, увеличением числа дефекаций, а также со снижением времени кишечного транзита [28, 29]. Блокада 5НТ3-рцепторов, в частности, противорвотными средствами, такими как ондансетрон, приводит к запорам [30]. В течение последнего десятилетия были разработаны блокаторы 5-НТ3-рецепторов алосетрон и силансетрон, испытанные при СРК с диареей. Недавний систематический обзор и мета-анализ 11 рандомизированных плацебо-контролируемых клинических испытаний этих двух препаратов подтвердили их терапевтическую эффективность [31]. Однако развитие при их применении ряда редких, но тяжелых побочных явлений, включая ишемический колит, привело к тому, что производство алосетрона и исследования по силансетрону были приостановлены [32]. Сегодня алосетрон доступен в США только по строгим показаниям для пациенток с тяжелым резистентным СРК с диареей, не ответившим на первую или вторую линии терапии.

5-HT4-агонисты доказали свой терапевтический потенциал в лечении больных с нарушениями моторики ЖКТ. Препараты с отсутствием селективности в отношении 5-HT4-рецепторов, такие как цизаприд и тегасерод, имеют в гастроэнтерологической практике ограниченный клинический успех и могут вызывать неблагоприятные кардиоваскулярные явления. Систематический обзор и мета-анализ показали, что тегасерод превосходит плацебо при лечении запоров, в т.ч. при СРК. Большинство исследований тегасерода проведено на женщинах, поэтому первоначально препарат был одобрен для лечения СРК с запорами именно у этой категории больных. В последующем маркетинг тегасерода был приостановлен из-за роста числа сообщений о сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событиях на фоне его приема [6].

Важным событием в клинической фармакологии стало создание селективного лиганда 5-HT4-рецепторов – прукалоприда. Селективность этого нового препарата выгодно отличает его от предшественников, т.к. сводит к минимуму риск побочных явлений. Селективный агонист 5-HT4-рецепторов прукалоприд является инновационным препаратом с привлекательным профилем безопасности в лечении пациентов, страдающих гипомоторными расстройствами ЖКТ [33]. Прукалоприд имеет высокие сродство и селективность к 5-HT4-рецепторам ЖКТ. Эффективность и безопасность препарата при хронических запорах были оценены в нескольких крупных и долгосрочных исследованях [33–35]. В целом прием прукалоприда приводил к значительному повышению удовлетворенности пациентов результатами лечении по опроснику качества жизни при запорах (Patient Assessment of Constipation Quality of Life questionnaire – PAC-QOL). Доля получавших прукалоприд (2 мг/сут) больных, отметивших по 5-балльной шкале PAC-QOL улучшение на 1 балл и более, составила 45,3 % по сравнению с 21,3 % среди получавших плацебо (р ≤ 0,001), хотя число респондеров почти во всех исследованиях было менее 50 %.

В ходе других испытаний – PRU-USA-11 и PRU-USA-13 – существенного различия между прукалопридом и плацебо выявлено не было по всем суррогатным точкам. Общая частота нежелательных явлений была достоверно выше у пациентов, получавших прукалоприд (72 против 59 % в группе плацебо). К неблагоприятным явлениям, о которых наиболее часто сообщали пациенты, получавшие прукалоприд, отнесены головная боль (до 30 %), тошнота (до 24 %), диарея (до 5 %),

боли в животе и метеоризм (до 23 %), головокружение (до 5 %) и инфекции верхних дыхательных путей [36]. R. Cinca и соавт. сравнили эффективность, безопасность и влияние макрогола и прукалоприда на качество жизни 240 женщин с хроническими запорами, которым другие слабительные не обеспечивали адекватную помощь. Макрогол оказался более эффективным и переносился лучше, чем прукалоприд [37]. Полученные данные позволяют сделать следующий вывод: женщинам от 18 до 75 лет прукалоприд может назначать врач, имеющий опыт в лечении хронических запоров, в том случае если другие слабительные средства оказались неэффективными.

Важно знать, что не всегда у пациентов имеет место дефицит серотонина, в ряде случаев врач может сталкиваться с его избытком. У беспокойных гастроэнтерологических пациентов с повышенным содержанием серотонина развивается аэрофагия, что вызывает увеличение воздушного пузыря в желудке и приводит к раздражению рецепторного аппарата [38]. Повышенный уровень серотонина обусловливает частую тошноту и рвоту вследствие активации блуждающего нерва, диарею или спастический запор, гастроинтестинальные панические атаки, головную боль, тремор, гипергидроз, волнение и тревогу, сердцебиение, нестабильное артериальное давление, бессонницу.

Серотонин не только играет важную роль в регуляции функций ЖКТ, усиливая его перистальтику и секреторную активность, но и является фактором роста для некоторых видов симбиотических микроорганизмов, усиливает бактериальный метаболизм в толстой кишке. Сами бактерии толстой кишки также вносят некоторый вклад в секрецию серотонина кишечником, поскольку многие виды симбиотических микроорганизмов обладают способностью декарбоксилировать триптофан. При дисбиозе и ряде других заболеваний толстой кишки продукция серотонина кишечником значительно снижается. Массивное высвобождение серотонина из погибающих клеток слизистой оболочки желудка и кишечника при воздействии цитотоксических химиопрепаратов служит одной из причин возникновения тошноты и рвоты, диареи при химиотерапии злокачественных опухолей [39, 40].

Трудно переоценить роль серотонина в организме человека. В передней части мозга под воздействием серотонина стимулируются области, ответственные за процесс познавательной активности, а повышение серотонинергической активности создает в коре головного мозга ощущение подъема настроения. Поступающий в спинной мозг серотонин положительно влияет на двигательную активность и тонус мышц; это состояние можно охарактеризовать фразой «горы сверну». Кроме настроения серотонин «отвечает» за самообладание или эмоциональную устойчивость. Серотонин контролирует восприимчивость мозговых рецепторов к стрессовым гормонам адреналину и норадреналину.

У людей с пониженным уровнем серотонина малейшие поводы вызывают сильную стрессовую реакцию. Отдельные исследователи считают, что доминирование особи в социальной иерархии обусловлено именно высоким уровнем серотонина [39, 40].

Заключение

Когда в организм поступает пища, в т.ч. содержащая триптофан, увеличивается выработка серотонина, что повышает настроение. Мозг быстро улавливает связь между этими явлениями и в случае депрессии (серотонинового голодания) незамедлительно «требует» дополнительного поступления пищи с триптофаном или глюкозой. Наиболее богаты триптофаном продукты, почти целиком состоящие из углеводов, например хлеб, бананы, шоколад, инжир, курага, финики, изюм, арбузы и т.п. Перечисленные продукты давно известны и как регуляторы кишечной перистальтики. А их дефицит в питании приводит к депрессиям и проблемам со стороны желудочно-кишечного тракта, что можно часто наблюдать у людей, соблюдающих строгую низкокалорийную диету. Поэтому, прежде чем назначать пациенту лекарственные препараты, повышающие уровень серотонина, необходимо уточнить причину его дефицита. Знания о деталях функционирования серотониновых рецепторов, несомненно найдут применение в лечении пациентов некардиотоксичными аналогами серотонина или препаратами и пищевыми продуктами, повышающими его уровень, такими как шоколад [41]. Препараты, повышающие уровень серотонина в синаптической щели и способствующие усилению его эффектов, относятся к группе антидепрессантов. Сегодня они остаются одними из наиболее широко назначаемых врачами общей медицинской практики лекарственных средств во многих странах мира, в т.ч. Европы и Северной Америки. Своевременное назначение антидепрессантов как в монотерапии, так и в схемах лечения различных заболеваний позволяет повышать эффективность лечения основной болезни и улучшать качество жизни пациентов, особенно больных гастроэнтерологического профиля.

Список литературы

  1. Medhus A.W., Sandstad O., Naslund E., at al. The influence of the migrating motor complex on the postprandial endocrine response. Scand. J. Gastroenterol. 1999;34:1012–18.
  2. Buchheit K.H., Engel G., Mutschler E., Richardson B. Study of the contractile effect of 5-hydroxytryptamine (5-HT) in the isolated longitudinal muscle strip from guinea-pig ileum. Evidence for two distinct release mechanisms. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1985;329:36–41.
  3. Kim D.Y., Camilleri M. Serotonin: a mediator of the brain-gut connection. Am. J. Gastroenterol. 2000;95:2698–709.
  4. Woollard D.J., Bornstein J.C., Furness J.B. Characterization of 5-HT receptors mediating contraction and relaxation of the longitudinal muscle of guinea-pig distal colon in vitro. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1994;349:455–62.
  5. Yamano M., Ito H., Miyata K. Species differences in the 5-hydroxytryptamine-induced contraction in the isolated distal ileum. Jpn. J. Pharmacol. 1997;74:267–74.
  6. De Maeyer J.H., Lefebvre R.A., Schuurkes J.A. 5-HT4 receptor agonists: similar but not the same. Neurogastroenterol. Motil. 2008;20:99–112.
  7. Hannon J., Hoyer D. Molecular biology of 5-HT receptors. Behav. Brain Res. 2008;195:198–213.
  8. Berger M., Gray J.A., Roth B.L. The expanded biology of serotonin. Annu. Rev. Med. 2009;60:355–66.
  9. Crowell M.D. Role of serotonin in the pathophysiology of the irritable bowel syndrome. Br. J. Pharmacol. 2004;141:1285–93.
  10. Gershon M.D. Plasticity in serotonin control mechanisms in the gut. Curr. Opin. Pharmacol. 2003;3:600–7.
  11. Bearcroft C.P., Perrett D., Farthing M.J. Postprandial plasma 5-hydroxytryptamine in diarrhoea predominant irritable bowel syndrome: a pilot study. Gut. 1998;42:42–6.
  12. Hansen M.B. Small intestinal manometry. Physiol. Res. 2002;51:541–56.
  13. Fishlock D.J., Parks A.G., Dewell J.V. Action of 5-hydroxytryptamine on the human stomach, duodenum, and jejunum in vitro. Gut. 1965;6:338–42.
  14. Hopkinson G.B., Hinsdale J., Jaffe B.M. Contraction of canine stomach and small bowel by intravenous administration of serotonin. A physiologic response? Scand. J. Gastroenterol. 1989;24:923–32.
  15. Hansen M.B., Gregersen H., Husebye E., Wallin L. Effect of serotonin and ondansetron on upper GI manometry in healthy volunteers. Neurogastroenterol. Motil. 2000;12:281.
  16. Boerckxstaens G.E., Pelckmans P.A., Rampart M., at al. Pharmacological characterization of 5-hydroxytryptamine receptors in the canine terminal ileum and ileocolonic junction. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1990;254:652–58.
  17. Albert E., Mikkelsen H.B., Larsen J.O., Jimеnez M. Motility patterns and distribution of interstitial cells of Cajal and nitrergic neurons in the proximal, mid- and distal-colon of the rat. Neurogastroenterol. Motil. 2005;17:133–47.
  18. Sanders K.M. A case for interstitial cells of Cajal as pacemakers and mediators of neurotransmission in the gastrointestinal tract. Gastroenterology. 1996;111:492–515.
  19. Thomsen L., Robinson T.L., Lee J.C., at al. Interstitial cells of Cajal generate a rhythmic pacemaker current. Nat. Med. 1998;4:848–51.
  20. Park S.Y., Je H.D., Shim J.H., Sohn U.D. Characteristics of spontaneous contraction in the circular smooth muscles of cat ileum. Arch. Pharm. Res. 2010;33:159–65.
  21. Balestra B., Vicini R., Pastoris O., at al. 5-HT receptors and control of intestinal motility: expression and hierarchic role. Poster Session, Bologna, 2011.
  22. Read N.W., Gwee K.A. The importance of 5-hydroxytryptamine receptors in the gut. Pharmacol. Ther. 1994;62(1–2):159–73.
  23. Lucchelli A., Santagostino-Barbone M.G., Barbieri A., at al. The interaction of antidepressant drugs with central and peripheral (enteric) 5-HT3 and 5-HT4 receptors. Br. J. Pharmacol. 1995;114(5):1017–25.
  24. Ford A.C., Talley N.J., Schoenfeld P.S., Quigley E.M., Moayyedi P. Efficacy of antidepressants and psychological therapies in irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis. Gut. 2009;58(3):367–78.
  25. Friedrich M., Grady S.E., Wall G.C. Effects of antidepressants in patients with irritable bowel syndrome and comorbid depression. Clin. Ther. 2010;32(7):1221–33.
  26. Chial H.J., Camilleri M., Burton D., at al. Selective effects of serotonergic psychoactive agents on gastrointestinal functions in health. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2003;284:G130–37.
  27. Turvill J.L., Connor P., Farthing M.J. The inhibition of cholera toxin-induced 5-HT release by the 5-HT(3) receptor antagonist, granisetron, in the rat. Br. J. Pharmacol. 2000;130:1031–36.
  28. Ruckebusch Y., Bardon T. Involvement of serotonergic mechanisms in initiation of small intestine cyclic motor events. Dig. Dis. Sci. 1984;29:520–27.
  29. Haus U., Spath M., Farber L. Spectrum of use and tolerability of 5-HT3 receptor antagonists. Scand. J. Rheumatol. Suppl. 2004;119:12–8.
  30. Ford A.C., Brandt. L.J., Young C., at al. Efficacy of 5-HT3 antagonists and 5-HT4 agonists in irritable bowel syndrome: Systematic review and metaanalysis. Am. J. Gastroenterol. 2009;104:1831–43.
  31. US Food and Drug Administration. Glaxo Wellcome withdraws irritable bowel syndrome medication. FDA Consum. 2001;35:3.
  32. Johanson J.F., Drossman D.A., Panas R., Wahle A., Ueno R. Clinical trial: phase 2 study of lubiprostone for irritable bowel syndrome with constipation. Aliment. Pharmacol. 2008;27:685–96.
  33. Camilleri M., Kerstens R, Rykx A., Vandeplassche L. A Placebo-Controlled Trial of Prucalopride for Severe Chronic Constipation. N. Engl. J. Med. 2008;358:2344–54.
  34. Tack Jю van Outryve Mю, Beyens Gю, Kerstens R., Vandeplassche L. Prucalopride (Resolor) in the treatment of severe chronic constipation in patients dissatisfied with laxatives. Gut. 2009;58:357–65.
  35. Quigley E.M., Vandeplassche Lю, Kerstens R., Ausma J. Clinical trial: the efficacy, impact on quality of life, and safety and tolerability of prucalopride in severe chronic constipation – a 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Aliment. Pharmacol. Ther. 2009;29:315–28.
  36. http://www.pbs.gov.au/industry/listing/elements/pbac-meetings/psd/2012-7/prucalopride.pdf.
  37. Cinca R., Chera D., Gruss H.J., Halphen M. Randomised clinical trial: macrogol/PEG 3350 + electrolytes versus prucalopride in the treatment of chronic constipation – a comparison in a controlled environment. Aliment. Pharmacol. Ther. 2013;37(9):876–86.
  38. Буров Н.Е. Тошнота и рвота в клинической практике (этиология, патогенез, профилактика и лечение). Российский медицинский журнал. 2002;16:390–95.
  39. Баринов Э.Ф., Сулаева О.Н. Роль серотонина в физиологии и патологии желудочно-кишечного тракта. РЖГГК. 2012;21(2):4–13.
  40. Ашмарин И.П., Ещенко Н.Д., Каразеева Е.П. Нейрохимия в таблицах и схемах. «Экзамен», М., 2007. 143 с.
  41. Palczewski K., Kiser P.D. As good as chocolate. Science. 2013;340:562–63.

Об авторах / Для корреспонденции

Е.Ю. Плотникова– д.м.н., проф. кафедры подготовки врачей первичного звена здравоохранения, рук.курса клинической гастроэнтерологии ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава РФ;e-mail:eka-pl@rambler.ru
О.А. Краснов– д.м.н., проф. кафедры госпитальной хирургии ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава РФ, главный врач МБУЗ ГКБ №3 им. Подгорбунского, г. Кемерово

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь