Роль субклинического воспаления в прогрессировании мультифокального атеросклероза в течение года после инфаркта миокарда

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/cardio.2014.8.19-25

17.08.2014
892

ФГБУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» СО РАМН, 650002 Кемерово, Сосновый бульвар, 6; ГУЗ «Кемеровский областной клинический госпиталь ветеранов войн», Кемерово

Цель исследования: определить роль субклинического воспаления в прогрессировании атерoсклеротического процесса в магистральных некоронарных артериях у пациентов в течение года после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) с подъемом сегмента ST. В исследование были включены 168 мужчин с ИМ, средний возраст 59,5 года. Всем пациентам в госпитальном периоде проведены коронарография и цветовое дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий. Через 1 год проведено повторное ультразвуковое исследование некоронарных артериальных бассейнов с оценкой степени прогрессирования атеросклероза. Показатели воспаления в сыворотке крови оценивались на 10—14-е сутки ИМ и через год после индексного события. У большинства пациентов в течение года после ИМ имелось прогрессирование некоронарного атеросклероза. Ряд биомаркеров, оцененных в госпитальном периоде ИМ, могут быть полезными в отношении выделения группы больных с возможным прогрессированием некоронарного атеросклероза в течение последующего года. К данным показателям необходимо отнести пониженную концентрацию противовоспалительного интерлейкина (ИЛ)-10 и повышение уровня N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP). Повышенные концентрации С-реактивного белка и ИЛ-10 через год после перенесенного ИМ также ассоциировались с более тяжелым прогрессированием атеросклероза. У пациентов со значительным прогрессированием атеросклероза отсутствовало снижение или повышение в течение года после ИМ уровней неоптерина и ИЛ-12, в то время как у пациентов с отсутствием прогрессирования атеросклероза отмечено снижение данных показателей.

Характер иммунных нарушений, наблюдающихся при атеросклерозе и ишемической болезни сердца, в последние годы вызывает значительный интерес. Эти изменения могут, по-видимому, отражать процессы, лежащие в основе хронизации воспаления при атеросклерозе, что приводит к медленно прогрессирующему длительному течению заболевания у большинства больных и, возможно, сказывается на темпах его развития [1]. Некоторые исследователи подтверждают гипотезу о том, что факторы воспаления могут выступать в роли причины, а не следствия имеющегося атеросклеротического процесса. Существуют исследования, доказывающие роль хронической бактериальной и вирусной инфекции [2], а также аутоиммунных заболеваний [3] в развитии и прогрессировании атеросклеротического поражения сосудов.

Данные литературы свидетельствуют о том, что диагностическая ценность маркеров воспаления меняется в зависимости от стадии развития атеросклеротического поражения артерий. Корреляция между активностью воспалительного процесса в сосудистой стенке и морфологическими особенностями прогрессирования атеросклероза изучена в некоторых работах [4—6]. Ранее также показано, что баланс между про- и противовоспалительными цитокинами при инфаркте миокарда (ИМ) нарушается. При этом действие провоспалительных цитокинов преобладает над влиянием противовоспалительных [7].

Целью настоящего исследования явилось выявление связи между уровнем маркеров воспаления и степенью прогрессирования периферического атеросклероза в течение года после перенесенного ИМ.

Материал и методы

В исследование были включены 168 мужчин, перенесших в течение 2008 г. ИМ с подъемом сегмента ST (ИМпST) и вошедших в регистр острого коронарного синдрома (ОКС), проводимый в Научно-исследовательском институте комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний (НИИ КПССЗ) СО РАМН, Кемерово.

Критерии включения: 1) установленный согласно критериям Российского научного общества кардиологов (2007) диагноз ИМпST давностью менее 12 ч от начала заболевания; 2) подписанное больным информированное согласие для участия в исследовании; 3) факт дожития до одного года после ИМ; 4) полный объем исследований для выявления мультифокального атеросклероза (МФА) в госпитальном периоде ИМ и возможность такого обследования через 1 год.

Критерии исключения: 1) наличие значимых сопутствующих не сердечно-сосудистых заболеваний, которые могли бы влиять на прогноз; 2) наличие факторов, ассоциированных с плохой ультразвуковой визуализацией, ограничивающей осмотр брахиоцефальных артерий (БЦА) и магистральных артерий нижних конечностей (АНК); 3) ИМ, возникший как осложнение чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) или операции коронарного шунтирования (КШ).

Все пациенты участвовали в исследовании добровольно и были полностью информированы о его дизайне и целях. Исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования одобрен локальным Этическим комитетом НИИ КПССЗ СО РАМН.

Средний возраст пациентов составил 59,5 (57,7; 60,4) года. При поступлении в стационар всем пациентам в течение первых 12 ч проводилась коронарография для оценки характера поражения коронарного русла и выявления инфаркт-зависимой артерии по стандартной методике Джадкинса на ангиографических установках Coroscop и Innova-3100. У 126 (75%) больных проведена реперфузия путем ЧКВ, у 12 (7%) — КШ в течение первого месяца после ИМ, у 16 (10%) — тромболитическая терапия.

Для оценки наличия МФА всем пациентам на госпитальном этапе и через 12 мес проводили цветовое дуплексное сканирование (ЦДС) БЦА и магистральных АНК на ультразвуковом диагностическом комплексе Vivid 7 Dimension. В данном исследовании в качестве модели периферического атеросклероза выбрана экстракраниальная локализация некоронарного атеросклероза в связи с ее большой доступностью для проведения ультразвукового исследования и, соответственно, оценки прогрессирования. Кроме того, сканирование экстракраниальных артерий в клинике в настоящее время является легкодоступной и общепринятой процедурой.

По степени выраженности стенозов пациенты были подразделены на группы на основе индексов стеноза NASCET и ECST, разработанных в ходе рандомизированных исследований в США и Европе (1991): отсутствие стенозов; стенозы менее 30% (малый стеноз); 30—49% (умеренный); 50—69% (выраженный); 70—99% (критический); окклюзия.

В анамнезе у 120 (71%) больных регистрировалась арте­риальная гипертензия (АГ), у 10 (5,9%) — сахарный диабет, у 74 (44%) — постинфарктный кардиосклероз, у 52 (31%) — острое нарушение мозгового кровообращения, у 62 (36,9%) — стенокардия. Ожирением (индекс массы тела >30 кг/м2) страдали 42 (25%) больных, курили 109 (65%).

Дизайн исследования предполагал создание следующих групп сравнения: 1-я группа — пациенты со значимым прогрессированием атеросклероза в течение 1 года наблюдения, 2-я — больные с умеренным прогрессированием, 3-я — без прогрессирования. Умеренным прогрессированием атеросклеротического поражения считали увеличение степени стеноза на «одну ступень», например, увеличение степени стенозов из градации до 30% в градацию от 30 до 49%. Значимое прогрессирование определялось в случаях, когда степень стеноза увеличивалась через ступень, например, при исходном наличии стеноза до 30% увеличение стеноза до 50—69%. Сохранение прежней ультразвуковой картины принимали за отсутствие динамики [8].

Для оценки роли неспецифического воспаления в прогрессировании некоронарного атеросклероза оценивали С-реактивный белок (СРБ), N-концевой фрагмент предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNР) и некоторые маркеры воспаления на 10—14-е сутки от начала ИМ ввиду того, что только к концу госпитального периода имелась возможность исключить влияние остроты и площади некроза миокарда, медикаментозной терапии и метода реперфузии на процессы субклинического воспаления.

Концентрацию СРБ оценивали с помощью высокочувствительного количественного метода твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА), набором hs-CRP. Уровень цитокинов оценивали количественным методом твердофазного ИФА наборами — интерлейкин (ИЛ) 10, 12 и α-фактор некроза опухоли (α-ФНО). Измерение проводили на иммуноферментном планшетном ридере «Униплан». Концентрацию NT-proBNР в сыворотке крови определяли с помощью ИФА с использованием специализированной тест-системы.

Определение неоптерина проводили по принципу конкурентного ИФА с использованием тест-набора Neopterin ELISA.

Статистическая обработка результатов исследования выполнена с помощью программы Statistica 8.0. Для относительных величин значения представлены в виде процентного соотношения, для количественных — в виде медианы и межквартильного интервала. Использовали непараметрические критерии сравнения сопряженных выборок (критерии знаков и Вилкоксона). Статистически значимыми считали различия при р<0,05.

Результаты

В госпитальном периоде заболевания выявлена высокая частота определения МФА. У 154 (92%) пациентов установлено наличие любых стенозов магистральных артерий некардиальной локализации или утолщение интимы—медии (ТИМ) по данным ЦДС. И только у 14 (8%) из 168 пациентов выявлен изолированный атеросклероз коронарных артерий (КА) без стенозов и без признаков увеличения ТИМ БЦА и АНК. У 34 (20%) пациентов поражение КА сочеталось с атеросклерозом БЦА или АНК, у 120 (72%) выявлено атеросклеротическое поражение всех трех исследуемых артериальных бассейнов.

Через год после перенесенного ИМ по данным ЦДС все пациенты имели поражение одного или двух сосудистых бассейнов, т.е. признаки МФА. У 12 (7,1%) пациентов поражение КА сочеталось только с атеросклерозом БЦА, у 156 (92,9%) выявлено атеросклеротическое поражение всех трех исследуемых артериальных бассейнов. Значимо увеличилось число пациентов, имевших стенозы до 30 и 50%. Так, если на госпитальном этапе стенозы менее 30% в БЦА выявлены у 21,4% больных, то через 1 год — уже у 44%; стенозы 30—49% изначально определялись у 8,3% пациентов, через год — у 22,6%. В АНК стенозы менее 30% имелись у 35,7% обследуемых, через год — уже у 54,8%; стенозы 30—49% зарегистрированы у 13,1% больных, через 1 год наблюдения — у 22,6%.

В категорию значимой прогрессии вошли 32 (19%) пациента с изменениями в БЦА и 42 (25%) — в АНК. Значимые изменения в двух бассейнах имелись у 20 (12%) пациентов. Категорию незначимой прогрессии составили 96 (57%) пациентов с выявленными изменениями в БЦА и 104 (62%) — в АНК. Не было увеличения степени стеноза в БЦА только у 40 (24%) больных, в АНК — у 22 (13%). Однако в отсутствие прогрессирования у обследуемых пациентов в одном бассейне наличие умеренного увеличения степени стеноза регистрировалось в другом. И только у 8 (4,7%) пациентов не было прогрессирования атеросклероза ни в БЦА, ни в АНК. Полученные нами данные о высокой частоте выявления прогрессирования атеросклероза в некоронарных сосудистых бассейнах могут быть объяснены, по-видимому, наличием в исследовании пациентов из группы высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

Динамика маркеров воспаления в течение 1 года оценена у 90 пациентов. Из анализа воспалительной реакции исключены пациенты, у которых за период наблюдения были повторные ИМ, острое нарушение мозгового кровообращения, тромбозы (рестенозы) стентов КА, аортокоронарное шунтирование, плановые ЧКВ, т.е. все осложнений, которые могли повлиять на уровни анализируемых биомаркеров.

Не обнаружено достоверной прогностической значимости уровня СРБ, оцененного на 10—14-е сутки пребывания в стационаре, в отношении прогрессирования некоронарного атеросклероза (табл. 1). Вместе с тем через 1 год после перенесенного ИМ у пациентов с прогрессированием атеросклероза выявлены достоверно более высокие уровни СРБ по сравнению с группой пациентов с его отсутствием (табл. 2). Обращает внимание, что у пациентов с явлением значимого прогрессирования атеросклероза концентрация СРБ в сыворотке крови через 1 год после ИМ уменьшилась на 38% (p=0,04) по сравнению с таковой в период пребывания в стационаре, у пациентов с незначимым прогрессированием — в 3,5 раза (р=0,001), а у пациентов без прогрессирования произошло снижение более чем в 7 раз по сравнению с исходными значениями (p=0,005). Таким образом, прогрессирование атеросклероза происходило пропорционально увеличению активности воспалительной реакции, оцененной по концентрации СРБ.

Концентрация неоптерина в сыворотке крови, оцененная на 10—14-е сутки ИМ, также не имела достоверных различий у пациентов с наличием и в отсутствие последующего прогрессирования некоронарного атеросклероза. Однако через 1 год у пациентов с наличием прогрессирования отмечена тенденция к более высоким значениям данного биомаркера (см. табл. 1, 2). Необходимо отметить, что у пациентов со значимым прогрессированием некоронарного атеросклероза в течение года произошло увеличение на 29% концентрации в сыворотке крови неоптерина (p=0,03), в то время как у пациентов с незначимым прогрессированием и в отсутствие такового — снижение на 18 и 15% соответственно (p>0,05).

При оценке динамики концентрации ИЛ-12 в сыворотке крови у пациентов с различными темпами прогрессирования некоронарного атеросклероза обращает внимание, что в отсутствие прогрессирования атеросклеротического процесса на госпитальном этапе наблюдались достоверно большие концентрации данного цитокина, чем в случае прогрессирования. Вместе с тем через 1 год у пациентов с прогрессированием отмечена тенденция к более высоким уровням ИЛ-12 (см. табл. 1, 2). Кроме того, у пациентов со значимым прогрессированием некоронарного атеросклероза в течение 1 года произошло увеличение его концентрации на 7% (р>0,05), в то время как у пациентов с незначимым прогрессированием и без такового — снижение на 34% (р<0,001) и 57% (р=0,03) соответственно.

Концентрации α-ФНО в сыворотке крови, оцененные на 10—14-е сутки ИМ и через 1 год, не имели достоверных различий у пациентов с наличием и в отсутствие последующего прогрессирования некоронарного атеросклероза. Через 1 год у пациентов с прогрессированием выявлена лишь тенденция к более высоким уровням данного биомаркера. Во всех группах через 1 год произошло достоверное снижение концентрации α-ФНО (р<0,01) (см. табл. 1, 2).

Уровни NT-proBNP на 10—14-е сутки ИМ были достоверно меньше у пациентов без последующего прогрессирования некоронарного атеросклероза по сравнению с таковыми у пациентов со значимым прогрессированием. Через 1 год у пациентов с прогрессированием отмечена тенденция к более высоким значениям биомаркера (см. табл. 1, 2). Во всех группах в течение 1 года произошло снижение концентрации NT-proBNP в сыворотке крови (у пациентов со значимым прогрессированием — в 2,5 раза, у пациентов с незначимым прогрессированием — в 4 раза, у пациентов без такового — более чем в 5 раз; p<0,01).

В госпитальном периоде ИМ пациенты со значимым последующим прогрессированием некоронарного атеросклероза имели наименьшие концентрации противовоспалительного ИЛ-10 по сравнению с пациентами с незначимым прогрессированием (p=0,004) и его отсутствием (p=0,03). Однако через 1 год у пациентов без прогрессирования в сыворотке крови обнаружены достоверно более низкие уровни ИЛ-10 по сравнению с группой незначимого (р=0,005) и значимого прогрессирования (р=0,01) (см. табл. 1, 2). Во всех группах в течение 1 года произошло снижение концентрации ИЛ-10 в сыворотке крови (р<0,03).

С целью определения независимых маркеров значимого прогрессирования некоронарного атеросклероза в течение 12 мес после перенесенного ИМ проведен логистический регрессионный анализ с пошаговым отбором. В число анализируемых переменных включены некоторые клинико-анамнестические параметры, а также факторы воспаления, оцененные на госпитальном этапе (табл. 3). Из всех анализируемых факторов воспаления только высокие уровни NT-proBNP и низкие — ИЛ-10 ассоциировались со значимым прогрессированием атеросклеротического процесса. При анализе результатов применения данной модели сделан вывод, что наиболее чувствительным маркером прогрессирования некоронарного атеросклероза у пациентов с ИМ является концентрация NT-proBNP и ИЛ-10. Площадь под ROC-кривой, которая позволяет оценить диагностическую (предикторную) ценность этой модели, составила 0,97 (0,94; 1,0), что свидетельствует об отличном качестве модели.

Обсуждение

Результаты данного исследования позволяют утверждать, что ряд показателей, оцениваемых в течение госпитального периода ИМ, могут быть полезными в отношении выделения группы больных с возможным прогрессированием некоронарного атеросклероза в течение последующего года. К данным биомаркерам необходимо отнести пониженную концентрацию ИЛ-10 и повышенные уровни NT-proBNP. Через год после перенесенного ИМ повышенные уровни СРБ и ИЛ-10 также ассоциировались с более тяжелым прогрессированием атеросклероза. Кроме того, для оценки степени прогрессирования некоронарного атеросклероза имеет значение и направленность годовой динамики концентрации в сыворотке крови основных биологических маркеров. Так, у пациентов со значимым прогрессированием атеросклероза наблюдалось отсутствие снижения или даже повышение таких маркеров воспаления, как неоптерин и ИЛ-12, в то время как у пациентов без прогрессирования атеросклероза происходило снижение данных показателей.

В экспериментах показано, что фактором, способствующим нарушению прочности и разрыву покрышки атеросклеротической бляшки (АСБ), является воздействие высоких концентраций СРБ [9]. Вместе с тем по результатам нашего исследования не обнаружено достоверной прогностической значимости уровня СРБ, оцененного на 10—14-е сутки после госпитализации, в отношении последующего прогрессирования некоронарного атеросклероза. Возможно, это обусловлено применением в госпитальном периоде заболевания у большинства пациентов двухкомпонентной антиагрегантной терапии, статинов и проведением ЧКВ. Однако настоящее исследование продемонстрировало более высокие уровни СРБ через 1 год после перенесенного ИМ у пациентов с прогрессированием атеросклероза. Более того, пациенты с явлениями прогрессирования МФА отличались от пациентов без данного феномена и более медленными темпами снижения уровня СРБ в течение года.

Существуют единичные клинические исследования, рассматривающие субклиническое воспаление в качестве фактора, вызывающего быстро прогрессирующий атеросклероз. В общепопуляционном исследовании Edinburg Artery Study [10] (число респондентов 1592) показано, что при многофакторном анализе концентрации СРБ и ИЛ-6 оказались независимыми предикторами прогрессирования атеросклероза в течение 6—12 лет наблюдения, а S. Sabeti и соавт. (2007) в исследовании с участием 1268 пациентов с бессимптомным каротидным атеросклерозом продемонстрировали краткосрочное (в течение 7,5 мес) прогрессирование атеросклероза, связанное с более высокими исходными уровнями СРБ и его повышением в динамике [11]. H. Hashimoto и соавт. (2004) [12] в своей работе, включавшей 124 амбулаторных больных с АГ (в возрасте 40—79 лет), наблюдавшихся в течение 35±12 мес, показали, что СРБ является независимым предиктором прогрессирования атеросклероза (увеличения количества и объема каротидных АСБ).

В последнее время активно обсуждается роль неоптерина в атерогенезе. Являясь маркером активации клеточного иммунитета, по данным ряда авторов, неоптерин отражает тяжесть атеросклероза и дестабилизацию АСБ. P. Avanzas и соавт. [13], обнаружив ассоциацию между высокой концентрацией неоптерина и сложными уязвимыми АСБ, считают, что неоптерин является маркером «жизнедеятельности» бляшки, а не просто отражает степень поражения КА. Т. Adachi и соавт. [14] в своей работе сообщили, что неоптерин является стимулом для активации воспаления в АСБ с развитием ее нестабильности. Увеличение его концентрации в сыворотке обнаружено при атеросклеротическом поражении сонных, коронарных и периферических артерий и особенно при ОКС. По данным О.П. Шевченко и соавт. [15], при ОКС неоптерин коррелирует с выраженностью системного воспаления, уровнями СРБ и ИЛ-6. Данные настоящего исследования не позволили утверждать, что концентрация неоптерина в госпитальном периоде ИМ позволяет прогнозировать течение некоронарного атеросклероза на протяжении последующего года. Однако у пациентов с явлениями прогрессирования атеросклероза в течение 1 года произошло повышение концентрации данного маркера, в то время как у пациентов без прогрессирования — его снижение.

При анализе динамики другого провоспалительного маркера клеточного иммунитета — ИЛ-12 получены противоречивые данные. С одной стороны, у пациентов с феноменом прогрессирования в госпитальном периоде показаны самые низкие уровни ИЛ-12. С другой стороны, через 1 год после перенесенного ИМ у пациентов этой группы регистрировались, наоборот, самые высокие его значения. Представленные факты позволяют утверждать наличие многофункциональности этого цитокина. Ранее определено, что фундаментальный иммунопатологический механизм развития и прогрессирования атеросклероза связан с дисбалансом между активностью Th1- и Th2-иммунокомпетентных клеток [16]. ИЛ-12 идентифицирован как ключевой индуктор иммунной реакции Th1-типа, которая характерна для прогрессирующей, нестабильной АСБ. В исследовании A.D. Hauer и соавт. [17] функциональная блокада эндогенного ИЛ-12 с помощью вакцины привела к существенному сокращению атерогенеза у мышей и к стабильности АСБ. Ранее P. Davenport и соавт. [18] и T.S. Lee и соавт. [19] показали в экспериментах на мышах, что ИЛ-12 является независимым индуктором раннего развития и мощным фактором ускоренного прогрессирования атеросклероза. В работе В.А. Козлова и соавт. [20] представлена информация о различных вакцинах, блокирующих действие провоспалительных факторов, участвующих в Th-1-иммунном ответе (ИЛ-12, α-ФНО, интерферон-γ), во всех случаях отмечены положительные эффекты в отношении замедления прогрессирования или полной редукции атеросклероза.

В настоящем исследовании не выявлено закономерностей в концентрации α-ФНО. Динамика данного показателя характеризовалась во всех группах достоверным снижением в течение 1 года после перенесенного ИМ и отсутствием различий у пациентов с наличием и отсутствием феномена прогрессирования атеросклероза. Вместе с тем данные литературы свидетельствуют о важной роли этого биологического агента в дестабилизации имеющейся АСБ, приводя к ее разрыву. Известно, что α-ФНО наряду с ИЛ-1 являются пусковыми факторами разрыва покрышки АСБ посредством синтеза гидролитических ферментов и формирования протромботического статуса [21]. В ранее проводимых исследованиях установлено, что у пациентов с ИМ в АСБ повышена секреция воспалительных цитокинов ИЛ-1 и α-ФНО [6].

ИЛ-10 является важной характеристикой противовоспалительного, адаптивного потенциала организма. В проведенном исследовании продемонстрировано, что пациенты с ИМ без прогрессирования атеросклероза в течение последующего года наблюдения характеризуются достоверно более высокими концентрациями ИЛ-10, определяемого на 10—14-е сутки ИМ: 2,69 пг/мл, в сравнении с группой значимой прогрессии, где концентрация ИЛ-10 составила 1,42 пг/мл (p=0,03). Наименьший защитный потенциал в отношении подавления воспаления имеют пациенты с прогрессированием атеросклероза. Концентрация ИЛ-10 в ближайшие сроки после ИМ у пациентов данной категории оказалась на 40% меньше, чем у пациентов со стабильным течением атеросклероза. В отдаленном же периоде уровни ИЛ-10 были достоверно выше в группах с прогрессированием атеросклероза. Возможно, данный факт отражает включение защитных механизмов, направленных на снижение воспалительной активности в атеросклеротическом очаге.

Ранее показано, что баланс между про- и противовоспалительными цитокинами при ИМ нарушается. При этом действие провоспалительных цитокинов начинает преобладать над влиянием противовоспалительных [22]. Предполагают, что ИЛ-10 способствует предотвращению развития атеросклеротических повреждений за счет его способности подавлять ответ Th1-иммунокомпетентных клеток [23]. Ряд исследователей в опытах на мышах показали, что дефицит ИЛ-10 вызывает дестабилизацию и рост АСБ [24, 25]. Роли ИЛ-10 в развитии атеросклероза у человека посвящен ряд работ. Z. Mallat и соавт. [26], выдвигая гипотезу, что ИЛ-10 может вырабатываться самой бляшкой, сравнивали биоптаты АСБ после эндартерэктомии с образцами стенок сонных артерий, свободных от атеросклероза. Исследование показало прочную связь между высоким уровнем ИЛ-10 и уменьшением выраженности некроза клеток в АСБ. Авторы сделали заключение, что содержание ИЛ-10 в АСБ может защитить от чрезмерного провоспалительного ответа и как следствие — от ее повреждения. Однако K. Nishihira и соавт. [27] обнаружили более высокий уровень ИЛ-10 в АСБ КА у пациентов с нестабильной стенокардией по сравнению с таковым при стабильной АСБ. В то же время авторы отмечают ограничение своего исследования из-за отсутствия данных по содержанию ИЛ-10 в сыворотке крови.

Известно, что концентрация Nt-proBNP повышается после острого ИМ и при хронической сердечной недостаточности, являясь наиболее надежным маркером ранней дисфункции сердца. Е.В. Шрейдер и соавт. [28] отмечают, что увеличение концентрации NT-proBNP прямо пропорционально размеру области некроза, снижению сократительной функции левого желудочка и тяжести ИМ. В работе А. Sahinarislan и соавт. [29] изучалась связь между уровнем натрийуретических пептидов и степенью сужения КА у больных со стабильной стенокардией. У больных с гемодинамически значимыми стенозами в КА уровни были выше, чем у пациентов со стенозами <50%, а анализ уровня Nt-proBNP в группе с гемодинамически значимыми стенозами позволил установить, что он повышается в зависимости от количества измененных сосудов, отражая размер области ишемии. Данные настоящего исследования свидетельствуют о том, что у пациентов с прогрессированием атеросклероза уровень Nt-proBNP в госпитальном периоде ИМ был достоверно выше, чем у пациентов без явлений прогрессирования. Представленный факт может быть поводом к дальнейшим исследованиям, направленным на изучение многоликости данного биомаркера. Учитывая известные данные о различных источниках продукции натрийуретических пептидов, можно предполагать, что повышение уровня Nt-proBNP является отражением дисфункции не только миокарда, но и эндотелия.

Представленные в настоящем исследовании данные о более высоких значениях показателей воспаления, определяемых на 10—14-е сутки заболевания, в группе пациентов со значимым прогрессированием атеросклероза подтверждают важность оценки этих биологических маркеров для определения системности воспалительного процесса, а значит, мультифокальной ранимости АСБ, что в итоге повышает риск прогрессирования атеросклероза. Данный факт объясняет эффективность их использования как показателей клеточного иммунитета, определяемых в позднем госпитальном периоде, при прогнозировании прогрессирования атеросклеротического процесса и, как следствие, возможных неблагоприятных событий в течение года после перенесенного ИМ.

Обсуждая полученные в настоящем исследовании результаты, необходимо также заметить, что до сих пор дискутируется вопрос о причинно-следственных отношениях между активностью воспаления и морфологическими изменениями в АСБ. Сама бляшка может инициировать развитие локальных и системных воспалительных реакций [30]. Так, существуют данные о том, что АСБ, являясь источником воспаления, продуцирует цитокины α-ФНО, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10 [31], тем самым усугубляет атерогенез. Вместе с тем, по мнению других авторов, циркулирующие в крови ИЛ [32] и СРБ [33] могут выступать в качестве индукторов воспаления в зоне ранее стабильной АСБ, приводя к ее дестабилизации [34—36] и прогрессированию атеросклеротического процесса [37].

Таким образом, результаты настоящего исследования позволяют утверждать, что у большинства пациентов с ИМ помимо поражения коронарного бассейна имеется поражение некоронарных сосудистых бассейнов, т.е. МФА. В течение 1 года после перенесенного ИМ почти у всех пациентов происходит в той или иной мере прогрессирование поражения некоронарных артерий. Основной механизм, ответственный за скорость прогрессирования атеросклероза, — активация процессов воспаления сосудистой стенки. Пациенты с высокими уровнями основных провоспалительных и низкими — противовоспалительных биомаркеров в госпитальном периоде ИМ имеют более высокий риск быстрого прогрессирования атеросклероза.

Список литературы

1. Наумов В.Г., Сумароков А.Б., Ежов М.В. и др. Показатели хронического воспаления у больных ишемической болезнью сердца при развитии рестеноза в коронарном стенте. Кардиология 2005;1:14—17.
2. Libby P., Egan D., Skarlatos S. Roles of infectious agents in atherosclerosis and restenosis: an assessment of the evidence and need for future research. Circulation 1997;96:4095—4103.
3. Shoenfeld Y., Gerli R., Doria A.A. et al. Accelerated atherosclerosis in autoimmune rheumatic diseases. Circulation 2005;112:3337—3347.
4. Рагино Ю.И., Чернявский А.М., Полонская Я.В. и др. Активность воспалительно-деструктивных изменений в процессе формирования нестабильной атеросклеротической бляшки. Кардиология 2007;9:62—66.
5. Рагино Ю.И., Чернявский А.М., Полонская Я.В., Волков А.М. Изменение содержания провоспалительных цитокинов и деструктивных металлопротеиназ в процессе развития атеросклеротического очага до нестабильной бляшки. Кардиология 2009;6:43—49.
6. Shah P.K., Wang L., Sharifi B. New insights into molecular mechanisms of plaque instability. Atherosclerosis 2006;7:156—157.
7. Витковский Ю.А., Кузник Б.И., Говорин А.В. и др. Система гемостаза, лейкоцитарно-тромбоцитарные взаимоотношения, белки острой фазы воспаления и цитокины у больных с различными формами ишемической болезни сердца. Тромбоз, гемостаз и реология 2009;1:49—63.
8. Воскобой И.В., Ребров А.П., Логвин Е.В. Активность цитокинов плазмы крови у больных острым коронарным синдромом и взаимосвязь их с антиагрегационной активностью стенки сосудов. Сб. матер. VII Сибирской науч.-практ. конф. по акт. вопр. кардиол. Красноярск 2002:52—54.
9. Цурко В.В., Леоненко И.В., Егоров И.В., Красносельский М.Я. Роль медиаторных механизмов в иммунопатогенезе воспаления при сердечно-сосудистых заболеваниях и остеопорозе. Тер арх 2009;6:92—96.
10. Tzoulaki I., Murray G.D., Lee A.J. et al. C-Reactive protein, interleukin-6, and soluble adhesion molecules as predictors of progressive peripheral atherosclerosis in the general population. Circulation 2005;112:976—983.
11. Sabeti S., Schlager O., Exner M. et al. Progression of carotid stenosis detected by duplex ultrasonography predicts adverse outcomes in cardiovascular high-risk patients. Stroke 2007;38:2887—2894.
12. Hashimoto H., Kitagawa K., Hougaku H. et al. Relationship between C-reactive protein and progression of early carotid atherosclerosis in hypertensive subjects. Stroke 2004;35:1625—1630.
13. Avanzas P., Arroyo-Espliguero R., Cosin-Sales J. et al. Markers of inflammation and multiple complex stenoses (pancoronary plaque vulnerability) in patients with non-ST segment elevation acute coronary syndromes. Heart 2004;90:847—852.
14. Adachi T., Naruko T., Itoh A. et al. Neopterin is associated with plaque inflammation and destabilization in human coronary atherosclerotic lesions. Heart 2007;93:1537—1541.
15. Шевченко О.П., Харламова Л.В., Кушхова Д.Х. и др. Уровень неоптерина в крови у больных ишемической болезнью сердца. Якут мед журн 2008;1:12—15.
16. Tedgui A., Mallar Z. Cytokines in atherosclerosis: pathogenic and regulatory pathways. Physiol Rev 2006;86:515—581.
17. Hauer A.D., Uyttenhove C., de Vos P. et al. Blockade of interleukin-12 function by protein vaccination attenuates atherosclerosis. Circulation 2005;112:1054—1062.
18. Davenport P., Tipping P.G. The role of interleukin-4 and interleukin-12 in the progression of atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice. Am J Pathol 2003;163:1117—1125.
19. Lee T.S., Yen H.C., Pan C.C., Chau L.Y. The role of interleukin-12 in the development of atherosclerosis in ApoE-deficient mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999;19:734—742.
20. Козлов В.А., Душкин М.И., Верещагин Е.И. Вакцины против атеросклероза: состояние проблемы и перспективы ее развития. Цитокины и воспаление 2008;1:8—14.
21. Glass C.K., Witztum J.L. Atherosclerosis: the road ahead. Cell 2001;104:503—516.
22. Витковский Ю.А., Кузник Б.И., Говорин А.В. и др. Система гемостаза, лейкоцитарно-тромбоцитарные взаимоотношения, белки острой фазы воспаления и цитокины у больных с различными формами ишемической болезни сердца. Тромбоз, гемостаз и реология 2009;1:49—63.
23. Meyer T., Stanske B., Kochen M.M. et al. Elevated serum levels of interleukin-10 and tumor necrosis factor are both associated with vital exhaustion in patients with cardiovascular risk factors. Psychosomatics 2010;51:248—256.
24. Caligiuri G., Rudling M., Ollivier V. et al. Interleukin-10 deficiency increases atherosclerosis, thrombosis, and low-density lipoproteins in apolipoprotein E knockout mice. Mol Med 2003;9:10—17.
25. Mallat Z., Besnard S., Duriez M. et al. Protective role of interleukin-10 in atherosclerosis. Circ Res 1999;85:17—24.
26. Mallat Z., Heymes C., Ohan J. et al. Expression of Interleukin-10 in advanced human atherosclerotic plaques: relation to inducible nitric oxide synthase expression and cell death. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999;19:611—616.
27. Nishihira K., Imamura T., Yamashita A. et al. Increased expression of interleukin-10 in unstable plaque obtained by directional coronary atherectomy. Eur Heart J 2006;27:1685—1689.
28. Шрейдер Е.В., Шахнович Р.М., Казначеева Е.И. и др. Сравнительная динамика маркеров воспаления и NT-proBNP при различных вариантах лечения больных с острым коронарным синдромом. Кардиология 2008;8:20—27.
29. Sahinarislan A., Cengel A., Okyay K. et al. B-type natriuretic peptide and extent of lesion on coronary angiography in stable coronary artery disease. Coronary Artery Dis 2005;16:225—229.
30. Насонов Е.Л. Маркеры воспаления и атеросклероз: значение С-реактивного белка. Кардиология 1999;2:81—85.
31. Girn H.R.S., Orsi N.M., Homer-Vanniasinkam S. An overview of cytokine interactions in atherosclerosis and implications for peripheral arterial disease. Vasc Med 2007;12:299—309.
32. Koenig W., Khuseyinova N. Biomarkers of atherosclerotic plaque instability and rupture. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:15—26.
33. Paffen E., de Maat M.P.M. C-reactive protein in atherosclerosis: a causal factor? Cardiovasc Res 2006;71:30—39.
34. Elkind M.S.V., Leon V., Moon Y.P. et al. High-sensitivity C-reactive protein and lipoprotein-associated phospholipase A2 stability before and after stroke and myocardial infarction. Stroke 2009;40:3233—3237.
35. van der Wal A.C., Becker A.E., van der Loos C.M., Das P.K. Site of intimal rupture or erosion of thrombosed coronary atherosclerotic plaques is characterized by an inflammatory process irrespective of the dominant plaque morphology. Circulation 1994;89:36—44.
36. Tuzcu E.M., Schoenhagen P. Acute coronary syndromes, plaque vulnerability, and carotid artery disease: the changing role of atherosclerosis imaging. J Am Coll Cardiol 2003;42:1033—1036.
37. Brevetti G., Piscione F., Silvestro A. et al. Increased inflammatory status and higher prevalence of three-vessel coronary artery disease in patients with concomitant coronary and peripheral atherosclerosis. Thromb Haemost 2003;89:1058—1063.

Об авторах / Для корреспонденции

Сведения об авторах:
ФГБУ «НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» СО РАМН, Кемерово
Барбараш О.Л. - д.м.н., проф., директор Института.
Лаборатория патофизиологии мультифокального атеросклероза
Усольцева Е.Н. - к.м.н., мл.н.с.
Кашталап В.В. - к.м.н., зав. лабораторией.
Отдел диагностики сердечно-сосудистых заболеваний
Сизова И.Н. - к.м.н., ст.н.с.
ГУЗ «Кемеровский областной клинический госпиталь ветеранов войн»
Шибанова И.А. - начальник госпиталя.
Коломыцева И.С. - врач функциональной и ультразвуковой диагностики.
Волыкова М.А. - зам. нач. по лечебной части.
E-mail: olb61@mail.ru

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь