Акушерство и Гинекология №12 / 2015
Роль toll-like рецепторов 2, 4, 9-го типов в патогенезе хронического эндометрита
ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва
«Первая линия» защиты от инфицирования осуществляется эффекторами врожденного иммунитета, обеспечивающими своевременное выявление чужеродных инфекционных агентов и их быструю элиминацию за счет формирования локальной воспалительной реакции с последующей репарацией поврежденной ткани, что необходимо для предотвращения генерализации инфекции [1].
Среди сигнальных рецепторов врожденного иммунитета Toll-like рецепторы (TLRs) являются наиболее древними, генетически детерминированными структурами (трансмембранными белками, содержащими множество остатков лейцина во внеклеточной части). TLRs играют центральную роль в инициации врожденного иммунного ответа, осуществляя непосредственное взаимодействие рецептора с паттернами микробных агентов (липополисахаридами, белками бактериальных жгутиков, вирусной двухцепочечной РНК и др.) [2, 3]. TLRs экспрессируются на поверхности макрофагов, нейтрофилов, естественных киллеров, дендритных клеток, покровного эпителия, эндотелия сосудов и др. [1, 4], и, связываясь с различными лигандами, индуцируют экспрессию цитокинового каскада, формируя воспалительную реакцию, направленную на эрадикацию инфекционного агента [1–3, 5].
Открытие TLRs удостоено многочисленных признаний. В 2010 году Р. Меджитов и J. Hoffmann получили «Премию Розенстилаза» за разъяснение механизмов врожденного иммунитета, в 2011 году C. Janeway и Р. Меджитов – «Премию Шао» за революционную идею о ведущей роли TLRs в активации адаптивного иммунного ответа. Итогом этих инновационных исследований явилось присуждение в 2011 году «Иммунологической Нобелевской премии» по физиологии и медицине B. Beutler и J. Hoffmann за открытия активаторов врожденного иммунитета и R. Steinman за изучение роли дендритных клеток в механизмах приобретенного иммунитета [6].
Открытие TLRs послужило основанием для пересмотра устоявшихся воззрений на некоторые патогенетические механизмы развития хронического эндометрита (ХЭ) и возникновения на его фоне привычного невынашивания беременности, преждевременных родов и внутриутробной задержки развития плода [7]. Представленность TLRs в разных отделах репродуктивного тракта строго специфична [8]: эпителиальные клетки влагалища и эндоцервикса экспрессируют TLR 1-3, TLR5 и TLR6 [9], эндометриальные клетки – TLRs 1–10-го типов, что обусловлено необходимостью ответа на широкий диапазон микробных агентов [10].
Из всех идентифицированных TLRs наиболее широким спектром специфичности обладает TLR2, который располагается на поверхности клетки и связывается с различными лигандами бактерий, вирусов, грибов, простейших [10]. TLR4 также экспрессируется преимущественно на поверхности клетки и распознает, помимо паттернов микроорганизмов, белки теплового шока 60 и 70, полисахаридные фрагменты гепарина сульфата, гиалуроновую кислоту, фибриноген и фибронектин хозяина [10]. TLR9, располагаясь внутриклеточно на поверхности эндосом, распознает неметилированные повторы CpG ДНК бактерий, вирусов, простейших, гемозоин простейших, комплекс хроматина и иммуноглобулин G хозяина [8, 10, 11].
Цель исследования: изучение экспрессии TLRs 2, 4, 9-го типов в эндометрии при ХЭ.
Материал и методы исследования
В исследование включены 60 пациенток репродуктивного возраста (средний возраст 32,1±5,2 года), обратившихся в Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова с различными жалобами (табл. 1). На 7–10-й день менструального цикла 35 пациенткам произведена гистероскопия, диагностическое выскабливание слизистой оболочки полости матки, а 25 – аспирационная биопсия эндометрия с помощью кюретки Pipelle de Cornie. Для изучения врожденного локального иммунного ответа в эндометрии были выбраны 3 рецептора (TLRs 2, 4, 9). Изучение экспрессии TLRs проводилось методом иммуногистохимии (ИГХ) (n=60) и с помощью реакции обратной транскрипции полимеразной цепной реакции в реальном времени (ОТ-ПЦР) (n=60).
Морфологическое исследование эндометрия (n=60) включало верификацию ХЭ на основе следующих морфофункциональных его характеристик: наличие воспалительных лимфоплазмоклеточных инфильтратов и очагового фиброза в строме эндометрия, склеротических изменений стенок спиральных сосудов слизистой оболочки полости матки.
На основе результатов гистологического исследования эндометрия пациентки были разделены на 2 группы: I (n=45) – женщины с морфологически подтвержденным ХЭ, II (n=15) – группа сравнения, условно здоровые женщины (эндометрий ранней, средней и поздней стадий пролиферации). При этом I группа пациенток на основании морфологической характеристики эндометрия и обязательного наличия клинических проявления ХЭ (аномальные маточные кровотечения и/или нарушения репродуктивной функции) была разделена на 3 подгруппы. Iа подгруппа (n=15) – полный симптомокомплекс ХЭ, который верифицировался при одновременном выявлении воспалительных лимфоплазмоклеточных инфиль...
