Роль внеклеточной ДНК плода в прогнозировании больших акушерских синдромов

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.4.10-15

03.05.2018
279

ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва

Цель исследования. Представить анализ данных литературы о роли внеклеточной ДНК плода (пДНК) в прогнозировании больших акушерских синдромов.
Материал и методы. Проведен поиск литературных источников, опубликованных в базе данных Pubmed, Scopus.
Результаты. Имеются данные, указывающие, что повышение уровня пДНК в материнской крови может быть использовано в качестве прогнозирующего маркера осложнений беременности, таких как преэклампсия, преждевременные роды, задержка роста плода. Наиболее вероятным механизмом повышения пДНК в крови матери является усиление апоптотических, некротических и воспалительных процессов в плаценте. Однако не все исследования подтверждают связь развития больших акушерских синдромов и повышение концентрации пДНК. Возможно, что противоречия обусловлены использованием ряда методик определения пДНК, которые ограничивают выборку по полу, резус фактору. Также нет единого мнения о сроках, с которых начинается увеличение ее концентрации, не изучено влияние конфаундеров.
Заключение. Плодовая фракция внеклеточной ДНК в материнской крови является многообещающим маркером прогнозирования больших акушерских синдромов. Необходимы дальнейшие исследования с использованием методик, не ограничивающих выборку и с учетом факторов, которые влияют на концентрацию внеклеточных фрагментов пДНК в крови матери.

Перинатальный период является ключевым в определении здоровья человека. Перинатальная медицина в настоящее время на той лишь стадии развития, когда осложнения диагностируются при появлении клинической симптоматики и часто не существует методов прогнозирования и первичной профилактики. Более того, большинство акушерских синдромов характеризуются длительным субклиническим периодом и поздней клинической манифестацией. Назрела острая необходимость в новых методах прогнозирования, профилактики и ранней диагностики данных состояний.

Осложнения беременности, такие как преэклампсия (ПЭ), преждевременные роды (ПР) и задержка роста плода (ЗРП), входят в группу больших акушерских синдромов. В то время как точная причина развития данных синдромов не ясна, предполагается, что центральную роль в их развитии играет плацентарная дисфункция или, иначе говоря, плацентарная недостаточность. Центральное место в развитии плацентарной недостаточности принадлежит нарушению инвазии цитотрофобласта, неполной трансформации спиральных артерий, приводящие к повышенной резистентности в сосудах плаценты и, как следствие, к сниженной маточно-плацентарной перфузии [1]. В настоящее время патофизиологические механизмы развития осложнений беременности активно изучаются на молекулярном и клеточном уровне.

С момента обнаружения клеток плода в кровотоке матери началось изучение механизмов трансмиссии плодовых зародышевых клеток, что позволило в дальнейшем использовать эти клетки в неинвазивной пренатальной диагностике [2]. В последующем, многообещающим событием в отношении пренатальной диагностики осложнений беременности стало обнаружение в 1997 г. Lo и соавт. последовательностей плодовой фракции внеклеточной ДНК (пДНК) в материнской плазме и сыворотке крови [3].

Общая внеклеточная ДНК (оДНК) в крови беременной представлена двумя фракциями – материнской и плодовой. Возник повышенный интерес у различных исследователей в отношении пренатальной диагностики генетических заболеваний плода на основании определения пДНК [4]. В последующих исследованиях было продемонстрировано, что основным источником пДНК являются подвергающиеся апоптозу клетки трофобласта. Вследствие апоптоза нуклеиновые кислоты, включая РНК и ДНК, попадают в кровоток женщины [5]. Данное заключение подтвердилось в исследовании Lo и соавт. (1999) при определении пДНК в течение 120 минут после родоразрешения. Было обнаружено, что 50% пДНК элиминируется из материнской крови в течение 4–30 минут после родов, а спустя 120 минут – практически не обнаруживается [6]. Помимо апоптоза, который является результатом «старения» синцитиотрофобласта, одной из причин высвобождения свободных нуклеиновых кислот могут быть случайные поломки и некроз. На основании ряда исследований было обнаружено, что осложнения беременности, ассоциированные с плацентарной дисфункцией, такие как ПЭ и ЗРП, сопровождаются повышенной концентрацией пДНК в материнской плазме крови [7, 8].

Это заключение явилось основополагающим в дальнейших исследованиях.

В данной статье, не затрагивая вопросы пренатальной диагностики нарушений развития плода, мы рассмотрели использование пДНК в качестве маркера, прогнозирующего осложнения беременности, ассоциированные с плацентарной дисфункцией.

Внеклеточная ДНК плода и преэклампсия

Одним из механизмов развития ПЭ является нарушение дифференцировки трофобласта вследствие патологии плацентации.

Спустя два года после обнаружения пДНК в материнской крови та же группа авторов продемонстрировала 5-кратное увеличение концентрации пДНК у женщин с ПЭ по сравнению с нормой [9]. Главным наблюдением явилось обнаружение повышения концентрации пДНК в плазме крови женщины до появления первых клинических симптомов заболевания. Следуя этому заключению, проведено исследование, включающее 120 женщин с ПЭ и 120 женщин без признаков заболевания, в котором наблюдался 2–5-кратный подъем уровней пДНК [10]. Более того, продемонстрировано двухфазное повышение данного маркера – между 17 и 28 неделями гестации, а также за 3 недели до развития клинических симптомов заболевания. Однако в ряде исследований было продемонстрировано отсутствие корреляции между пДНК на ранних сроках беременности (в 11–13 недель) и до 32 недель и развитием ПЭ [11, 12].

Sifakis и соавт. (2009), проанализировав концентрацию пДНК у 44 женщин с ПЭ, заключили, что ...

Список литературы

1. Sultana Z., Maiti K., Aitken J., Morris J., Dedman L., Smith R. Oxidative stress, placental ageing-related pathologies and adverse pregnancy outcomes. Am. J. Reprod. Immunol. 2017; 77(5).

2. Walknowska J., Conte F.A., Grumbach M.M. Practical and theoretical implications of fetal-maternal lymphocyte transfer. Lancet. 1969; 1(7606): 1119-22.

3. Lo Y.M., Corbetta N., Chamberlain P.F., Rai V., Sargent I.L., Redman C.W., Wainscoat J.S. Presence of fetal DNA in maternal plasma and serum. Lancet. 1997; 350(9076): 485-7.

4. Сухих Г.Т., Трофимов Д.Ю., Барков И.Ю., Донников А.Е., Шубина Е.С., Коростин Д.О., Екимов А.Н., Гольцов А.Ю., Бахарев В.А., Каретникова Н.А., Боровиков П.И., Тетруашвили Н.К., Ким Л.В., Гата А.С., Павлович С.В., Скрябин К.Г., Прохорчук Е.Б., Мазур А.М., Пантюх К.С. Новые подходы к проведению пренатального скрининга хромосомной патологии: ДНК-скрининг по крови матери. Акушерство и гинекология. 2016; 8: 72-8. http://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.8.72-78

5. Tjoa M.L., Cindrova-Davies T., Spasic-Boskovic O., Bianchi D.W., Burton G.J. Trophoblastic oxidative stress and the release of cell-free feto-placental DNA. Am. J. Pathol. 2006; 169(2): 400-4.

6. Lo Y.M., Zhang J., Leung T.N., Lau T.K., Chang A.M., Hjelm N.M. Rapid clearance of fetal DNA from maternal plasma. Am. J. Hum. Genet. 1999; 64(1): 218-24.

7. Парсаданян Н.Г., Шубина Е.С., Трофимов Д.Ю., Тетруашвили Н.К. Свободная эмбриональная ДНК в прогнозировании исхода беременности при акушерской патологии. Акушерство и гинекология. 2014; 6: 10-3.

8. Грачева М.И., Кан Н.Е., Красный А.М. Роль внеклеточной фетальной ДНК в ранней диагностике осложнений беременности. Акушерство и гинекология. 2016; 10: 5-10. http://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.10.5-10

9. Lo Y.M., Leung T.N., Tein M.S., Sargent I.L., Zhang J., Lau T.K. et al. Quantitative abnormalities of fetal DNA in maternal serum in preeclampsia. Clin. Chem. 1999; 45(2): 184-8.

10. Levine R.J., Qian C., Leshane E.S., Yu K.F., England L.J., Schisterman E.F. et al. Two-stage elevation of cell-free fetal DNA in maternal sera before onset of preeclampsia. Am. J. Obstet. Gynecol. 2004; 190(3): 707-13.

11. Poon L.C., Musci T., Song K., Syngelaki A., Nicolaides K.H. Maternal plasma cell-free fetal and maternal DNA at 11-13 weeks’ gestation: Relation to fetal and maternal characteristics and pregnancy outcomes. Fetal Diagn. Ther. 2013; 33(4): 215-23.

12. Stein W., Müller S., Gutensohn K., Emons G., Legler T. Cell-free fetal DNA and adverse outcome in low risk pregnancies. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2013; 166(1): 10-3.

13. Sifakis S., Zaravinos A., Maiz N., Spandidos D.A., Nicolaides K.H. First-trimester maternal plasma cell-free fetal DNA and preeclampsia. Am. J. Obstet. Gynecol. 2009; 201(5): 472. e1-472. e7.

14. Chan K.C.A., Ding C., Gerovassili A., Yeung S.W., Chiu R.W.K., Leung T.N. et al. Hypermethylated RASSF1A in maternal plasma: A universal fetal DNA marker that improves the reliability of noninvasive prenatal diagnosis. Clin. Chem. 2006; 52(12): 2211-8.

15. Tsui D.W., Chan K.C., Chim S.S., Chan L.W., Leung T.Y., Lau T.K. et al. Quantitative aberrations of hypermethylated RASSF1A gene sequences in maternal plasma in pre-eclampsia. Prenat. Diagn. 2007; 27(13): 1212-8.

16. Papantoniou N., Bagiokos V., Agiannitopoulos K., Kolialexi A., Destouni A., Tounta G. et al. RASSF1A in maternal plasma as a molecular marker of preeclampsia. Prenat. Diagn. 2013; 33(7): 682-7.

17. Kim M.J., Kim S.Y., Park S.Y., Ahn H.K., Chung J.H., Ryu H.M. Association of fetal-derived hypermethylated RASSF1A concentration in placenta-mediated pregnancy complications. Placenta. 2013; 34(1): 57-61.

18. Salvianti F., Inversetti A., Smid M., Valsecchi L., Candiani M., Pazzagli M. et al. Prospective evaluation of RASSF1A cell-free DNA as a biomarker of pre-eclampsia. Placenta. 2015; 36(9): 996-1001.

19. Gardosi J. Clinical strategies for improving the detection of fetal growth restriction. Clin. Perinatol. 2011; 38(1): 21-31.

20. Leftwich H.K., Stetson B., Sabol B., Leung K., Hibbard J.U., Wilkins I. Growth restriction: identifying fetuses at risk. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2017;Jun. 8.

21. Khalil A., Thilaganathan B. Role of uteroplacental and fetal Doppler in identifying fetal growth restriction at term. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2017; 38: 38-47.

22. Smid M., Vassallo A., Lagona F., Valsecchi L., Maniscalco L., Danti L. et al. Quantitative analysis of fetal DNA in maternal plasma in pathological conditions associated with placental abnormalities. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2001; 945: 132-7.

23. Caramelli E., Rizzo N., Concu M., Simonazzi G., Carinci P., Bondavalli C. et al. Cell-free fetal DNA concentration in plasma of patients with abnormal uterine artery Doppler waveform and intrauterine growth restriction--a pilot study. Prenat. Diagn. 2003; 23(5): 367-71.

24. Smid M., Galbiati S., Lojacono A., Valsecchi L., Platto C., Cavoretto P. et al. Correlation of fetal DNA levels in maternal plasma with Doppler status in pathological pregnancies. Prenat. Diagn. 2006; 26(9): 785-90.

25. Crowley A., Martin C., Fitzpatrick P., Sheils O., O’Herlihy C., O’Leary J.J., Byrne B.M. Free fetal DNA is not increased before 20 weeks in intrauterine growth restriction or pre-eclampsia. Prenat. Diagn. 2007; 27(2): 174-9.

26. Sekizawa A., Jimbo M., Saito H., Iwasaki M., Matsuoka R., Okai T. et al. Cell-free fetal DNA in the plasma of pregnant women with severe fetal growth restriction. Am. J. Obstet. Gynecol. 2003; 188(2): 480-4.

27. Ananth C.V., Friedman A.M., Gyamfi-Bannerman C. Epidemiology of Moderate preterm, late preterm and early term delivery. Clin. Perinatol. 2013;40(4): 601-10.

28. Goldenberg R.L., Culhane J.F., Iams J.D., Romero R. Preterm birth 1: Epidemiology and causes of preterm birth. Obstet. Anesth. Dig. 2009; 29(1): 6-7.

29. Romero R., Espinoza J., Kusanovic J.P., Gotsch F., Hassan S., Erez O. et al. The preterm parturition syndrome. BJOG. 2006; 113(Suppl. 3): 17-42.

30. Arias F., Rodriquez L., Rayne S.C., Kraus F.T. Maternal placental vasculopathy and infection: Two distinct subgroups among patients with preterm labor and preterm ruptured membranes. Am. J. Obstet. Gynecol. 1993; 168(2): 585-91.

31. Misra V., Hobel C., Sing C. Placental blood flow and the risk of preterm delivery. Placenta. 2009; 30(7): 619-24.

32. Hoesli I., Danek M., Lin D., Li Y., Hahn S., Holzgreve W. Circulating erythroblasts in maternal blood are not elevated before onset of preterm labor. Obstet. Gynecol. 2002; 100(5): 992-6.

33. Farina A., LeShane E.S., Romero R., Gomez R., Chaiworapongsa T., Rizzo N. et al. High levels of fetal cell-free DNA in maternal serum: A risk factor for spontaneous preterm delivery. Am. J. Obstet. Gynecol. 2005; 193(2): 421-5.

34. Jakobsen T.R., Clausen F.B., Rode L., Dziegiel M.H., Tabor A. High levels of fetal DNA are associated with increased risk of spontaneous preterm delivery. Prenat. Diagn. 2012; 32(9): 840-5.

35. Illanes S., Gomez R., Fornes R., Figueroa-Diesel H., Schepeler M., Searovic M. et al. Free fetal DNA levels in patients at risk of preterm labour. Prenat. Diagn. 2011; 31(11): 1082-5.

36. Quezada M.S., Francisco C., Dumitrascu-Biris D., Nicolaides K.H., Poon L.C. Fetal fraction of cell-free DNA in maternal plasma in the prediction of spontaneous preterm delivery. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2015; 45(1): 101-5.

37. Dugoff L., Barberio A., Whittaker P.G., Schwartz N., Sehdev H., Bastek J.A. Cell-free DNA fetal fraction and preterm birth. Am. J. Obstet. Gynecol. 2016; 215(2): 231. e1-231. e7.

38. El-Garf W., Sheba M., Salama S., Fouad R., El-Shenawy M., Bibers M., Azmy O. Assessment of plasma cell-free fetal DNA using hypermethylated RASSF1A in maternal plasma in cases of spontaneous preterm labor. Med. Res. J. 2013; 12(2): 49-52.

39. Phimister E.G., Phillippe M. Cell-free fetal DNA - a trigger for parturition. N. Engl. J. Med. 2014; 370(26): 2534-6.

40. Scharfe-Nugent A., Corr S.C., Carpenter S.B., Keogh L., Doyle B., Martin C. et al. TLR9 Provokes Inflammation in Response to Fetal DNA: Mechanism for fetal loss in preterm birth and preeclampsia. J. Immunol. 2012; 188(11): 5706-12.

41. Thaxton J.E., Romero R., Sharma S. TLR9 activation coupled to IL-10 deficiency induces adverse pregnancy outcomes. J. Immunol. 2009; 183(2): 1144-54.

42. Herrera C.A., Stoerker J., Carlquist J., Stoddard G.J., Jackson M., Esplin S. et al. Cell-free DNA, inflammation, and the initiation of spontaneous term labor. Am. J. Obstet. Gynecol. 2017; 217(5): 583. e1-583. e8.

43. Wataganara T., Peter I., Messerlian G.M., Borgatta L., Bianchi D.W. Inverse correlation between maternal weight and second trimester circulating cell-free fetal DNA levels. Obstet. Gynecol. 2004; 104(3): 545-50.

44. Ashoor G., Syngelaki A., Poon L.C.Y., Rezende J.C., Nicolaides K.H. Fetal fraction in maternal plasma cell-free DNA at 11-13 weeks’ gestation: Relation to maternal and fetal characteristics. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2013; 41(1): 26-32.

45. Galbiati S., Smid M., Gambini D., Ferrari A., Restagno G., Viora E. et al. Fetal DNA detection in maternal plasma throughout gestation. Hum. Genet. 2005; 117(2-3): 243-8.

46. Парсаданян Н.Г., Шубина Е.С., Тетруашвили Н.К., Трофимов Д.Ю., Сухих Г.Т. Уровень свободной эмбриональной ДНК при угрожающем, привычном выкидыше и неосложненном течении беременности в сроках до 22 недель. Акушерство и гинекология. 2015; 2: 33-8.

47. Zhong X.Y., Holzgreve W., Li J.C., Aydinli K., Hahn S. High levels of fetal erythroblasts and fetal extracellular DNA in the peripheral blood of a pregnant woman with idiopathic polyhydramnios: Case report. Prenat. Diagn. 2000; 20(10): 838-41.

48. Samura O., Miharu N., Hyodo M., Honda H., Ohashi Y., Honda N. et al. Cell-free fetal DNA in maternal circulation after amniocentesis. Clin. Chem. 2003; 49(7): 1193-5.

49. Yi P., Yin N., Zheng Y., Jiang H., Yu X., Yan Y. et al. Elevated plasma levels of hypermethylated RASSF1A gene sequences in pregnant women with intrahepatic cholestasis. Cell Biochem. Biophys. 2013; 67(3): 977-81.

Поступила 08.06.2017

Принята в печать 23.06.2017

Об авторах / Для корреспонденции

Карапетян Анна Овиковна, аспирант ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (905) 706-84-81. E-mail: a_karapetyan@oparina4.ru
Баева Мадина Олеговна, ординатор кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.
Адрес: 119146, Россия, Москва, Большая Пироговская ул., д. 19с1. E-mail: baeva.m.o.@yandex.com
Баев Олег Радомирович, д.м.н., профессор, руководитель родильного отделения ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-11-88. E-mail: o_baev@oparina4.ru

Для цитирования: Карапетян А.О., Баева М.О., Баев О.Р. Роль внеклеточной ДНК плода в прогнозировании больших акушерских синдромов. Акушерство и гинекология. 2018; 4: 10-5.
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.4.10-15

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь