Роль внеклеточной ДНК плода в прогнозировании больших акушерских синдромов

Цель исследования. Представить анализ данных литературы о роли внеклеточной ДНК плода (пДНК) в прогнозировании больших акушерских синдромов.
Материал и методы. Проведен поиск литературных источников, опубликованных в базе данных Pubmed, Scopus.
Результаты. Имеются данные, указывающие, что повышение уровня пДНК в материнской крови может быть использовано в качестве прогнозирующего маркера осложнений беременности, таких как преэклампсия, преждевременные роды, задержка роста плода. Наиболее вероятным механизмом повышения пДНК в крови матери является усиление апоптотических, некротических и воспалительных процессов в плаценте. Однако не все исследования подтверждают связь развития больших акушерских синдромов и повышение концентрации пДНК. Возможно, что противоречия обусловлены использованием ряда методик определения пДНК, которые ограничивают выборку по полу, резус фактору. Также нет единого мнения о сроках, с которых начинается увеличение ее концентрации, не изучено влияние конфаундеров.
Заключение. Плодовая фракция внеклеточной ДНК в материнской крови является многообещающим маркером прогнозирования больших акушерских синдромов. Необходимы дальнейшие исследования с использованием методик, не ограничивающих выборку и с учетом факторов, которые влияют на концентрацию внеклеточных фрагментов пДНК в крови матери.

Перинатальный период является ключевым в определении здоровья человека. Перинатальная медицина в настоящее время на той лишь стадии развития, когда осложнения диагностируются при появлении клинической симптоматики и часто не существует методов прогнозирования и первичной профилактики. Более того, большинство акушерских синдромов характеризуются длительным субклиническим периодом и поздней клинической манифестацией. Назрела острая необходимость в новых методах прогнозирования, профилактики и ранней диагностики данных состояний.

Осложнения беременности, такие как преэклампсия (ПЭ), преждевременные роды (ПР) и задержка роста плода (ЗРП), входят в группу больших акушерских синдромов. В то время как точная причина развития данных синдромов не ясна, предполагается, что центральную роль в их развитии играет плацентарная дисфункция или, иначе говоря, плацентарная недостаточность. Центральное место в развитии плацентарной недостаточности принадлежит нарушению инвазии цитотрофобласта, неполной трансформации спиральных артерий, приводящие к повышенной резистентности в сосудах плаценты и, как следствие, к сниженной маточно-плацентарной перфузии [1]. В настоящее время патофизиологические механизмы развития осложнений беременности активно изучаются на молекулярном и клеточном уровне.

С момента обнаружения клеток плода в кровотоке матери началось изучение механизмов трансмиссии плодовых зародышевых клеток, что позволило в дальнейшем использовать эти клетки в неинвазивной пренатальной диагностике [2]. В последующем, многообещающим событием в отношении пренатальной диагностики осложнений беременности стало обнаружение в 1997 г. Lo и соавт. последовательностей плодовой фракции внеклеточной ДНК (пДНК) в материнской плазме и сыворотке крови [3].

Общая внеклеточная ДНК (оДНК) в крови беременной представлена двумя фракциями – материнской и плодовой. Возник повышенный интерес у различных исследователей в отношении пренатальной диагностики генетических заболеваний плода на основании определения пДНК [4]. В последующих исследованиях было продемонстрировано, что основным источником пДНК являются подвергающиеся апоптозу клетки трофобласта. Вследствие апоптоза нуклеиновые кислоты, включая РНК и ДНК, попадают в кровоток женщины [5]. Данное заключение подтвердилось в исследовании Lo и соавт. (1999) при определении пДНК в течение 120 минут после родоразрешения. Было обнаружено, что 50% пДНК элиминируется из материнской крови в течение 4–30 минут после родов, а спустя 120 минут – практически не обнаруживается [6]. Помимо апоптоза, который является результатом «старения» синцитиотрофобласта, одной из причин высвобождения свободных нуклеиновых кислот могут быть случайные поломки и некроз. На основании ряда исследований было обнаружено, что осложнения беременности, ассоциированные с плацентарной дисфункцией, такие как ПЭ и ЗРП, сопровождаются повышенной концентрацией пДНК в материнской плазме крови [7, 8].

Это заключение явилось основополагающим в дальнейших исследованиях.

В данной статье, не затрагивая вопросы пренатальной диагностики нарушений развития плода, мы рассмотрели использование пДНК в качестве маркера, прогнозирующего осложнения беременности, ассоциированные с плацентарной дисфункцией.

Внеклеточная ДНК плода и преэклампсия

Одним из механизмов развития ПЭ является нарушение дифференцировки трофобласта вследствие патологии плацентации.

Спустя два года после обнаружения пДНК в материнской крови та же группа авторов продемонстрировала 5-кратное увеличение концентрации пДНК у женщин с ПЭ по сравнению с нормой [9]. Главным наблюдением явилось обнаружение повышения концентрации пДНК в плазме крови женщины до появления первых клинических симптомов заболевания. Следуя этому заключению, проведено исследование, включающее 120 женщин с ПЭ и 120 женщин без признаков заболевания, в котором наблюдался 2–5-кратный подъем уровней пДНК [10]. Более того, продемонстрировано двухфазное повышение данного маркера – между 17 и 28 неделями гестации, а также за 3 недели до развития клинических симптомов заболевания. Однако в ряде исследований было продемонстрировано отсутствие корреляции между пДНК на ранних сроках беременности (в 11–13 недель) и до 32 недель и развитием ПЭ [11, 12].

Sifakis и соавт. (2009), проанализировав концентрацию пДНК у 44 женщин с ПЭ, заключили, что ...

Карапетян А.О., Баева М.О., Баев О.Р.