Фарматека №8/9 (143) / 2007
Роль воспаления в развитии атеротромбоза: “противовоспалительные” эффекты клопидогрела
Рассматривается роль воспалительного процесса в механизмах развития атеросклероза, а также в возникновении его осложнений, обусловленных тромботической окклюзией артерий. Обсуждается прогностическая значимость различных маркеров активности воспалительной реакции в отношении развития атеротромботических событий, подчеркивается, что интенсивность воспаления в атеросклеротической бляшке связана с процессами тромбообразования, происходящими на ее поверхности. Тромбоциты являются источником ряда цитокинов и адгезивных белков, регулирующих межклеточные взаимодействия в реакциях воспаления, иммунного ответа и тромбообразования, в частности Р-селектина, лиганда рецептора CD40 (CD40L) и ряда других. Рассматриваются эффекты антитромбоцитарного препарата клопидогрел на продукцию тромбоцитарных цитокинов и молекул клеточной адгезии, среди которых наибольшее внимание привлекают CD40L и Р-селектин, играющие ключевую роль в обеспечении взаимодействий между тромбоцитами, клетками эндотелия и иммунной системой. Имеющиеся на сегодня данные позволяют говорить о наличии у клопидогрела не только антиагрегантных, но и противовоспалительных эффектов. Указывается, что способность клопидогрела уменьшать частоту рестенозов и снижать потребность в повторной реваскуляризации после чрескожных коронарных вмешательств во многом обусловлена подавлением продукции системных медиаторов воспаления.
Атеротромбоз – главная причина смертности и инвалидизации населения в развитых странах Европы и Северной Америки [1]. Воспалительный процесс, характеризующийся активацией и пролиферацией эндотелиальных, гладкомышечных и иммунокомпетентных клеток сосудистой стенки, играет важную роль в механизмах развития атеросклероза, а также возникновении его наиболее грозных осложнений, обусловленных тромботической окклюзией артерий, кровоснабжающих жизненно важные органы [2].
Маркерами активности воспалительной реакции, исследование которых в крови рекомендовано Европейским обществом кардиологов при оценке сердечно-сосудистого риска, являются фибриноген (ФГ) и С-реактивный белок (СРБ) [3].
Связь ФГ с развитием болезней сердца была впервые установлена в крупном исследовании NPHS (Northwick Park Heart Study, 1986), включившем 1511 здоровых мужчин в возрасте от 40 до 64 лет [4]. Длительность проспективного наблюдения составляла в NPHS от 7,3 до 13,5 лет (в среднем – 10 лет). В результате многофакторного анализа было установлено, что уровень ФГ наряду с активностью фактора VII тесно и независимо, особенно в первые 5 лет наблюдения, связан с общей смертностью, летальными исходами от ИБС и развитием нефатальных инфарктов миокарда (ИМ).
За последние 20 лет прогностическая значимость ФГ в отношении развития атеротромботических событий была подтверждена в 31 исследовании, в котором в общей сложности участвовали 154 211 человек. Их мета-анализ, проведенный группой экспертов Fibrinogen Studies Collaboration (2005) [5], показал, что при повышении уровня ФГ в плазме крови на 1,0 г/л риск сердечно-сосудистой смерти увеличивается в 3,1 раза, развития ИМ и нестабильной стенокардии – в 1,8, инсульта – также в 1,8 раза.
Еще один острофазный белок, СРБ, является независимым предиктором возникновения ишемических событий в различных сосудистых бассейнах (коронарном, церебральном и периферическом) как у здоровых, так и у пациентов с документированным атеросклерозом.
Связь уровня СРБ с развитием ИМ и инсульта была установлена при анализе результатов 14-летнего наблюдения за 14 916 исходно здоровыми мужчинами, включенными в исследование американских врачей [6–7]. Значения СРБ, превышающие 2,11 мг/л, ассоциировались с увеличением риска ИМ в 2,9 раза, а инсульта – в 1,9.
Анализ взаимосвязи между уровнем СРБ и развитием сердечно-сосудистых осложнений (смерть, ИМ, ишемический инсульт и потребность в реваскуляризации миокарда) был проведен у 27 939 женщин старше 45 лет, наблюдавшихся в исследовании Women's Health Study (WHS) на протяжении 8 лет [8]. Оказалось, что вероятность развития неблагоприятных исходов возрастала более чем в два раза при уровне СРБ выше 2 мг/л. При этом прогностическая значимость СРБ не зависела от таких “традиционных” факторов риска, как гиперхолестеринемия, артериальная гипертензия, курение и сахарный диабет.
В 2004 г. Danesh J. и соавт. [9] опубликовали мета-анализ 22 проспективных исследований (7068 больных, наблюдавшихся в среднем на протяжении 12 лет), подтвердивший прогностическую значимость СРБ в развитии ИБС и ее осложнений. По данным мета-анализа, относительный риск развития коронарных событий увеличивался в 1,58 раза (95 % доверительный интервал – 1,48–1,68) по мере возрастания уровня СРБ.
Таким образом, результаты эпидемиологических исследований позволяют утверждать, что развитие атеросклероза тесно связано с активацией воспалительного процесса, маркерами которого являются острофазовые белки ФГ и СРБ.
В настоящее время имеются многочисленные экспериментальные и клинические данные, свидетельствующие о том, что интенсивность воспаления в атеросклеротической бляшке связана с процессами тромбообразования, происходящими на ее поверхности. Тромбоциты первыми реагируют на разрыв атеросклеротической бляшки и образуют т. н. тромбоцитарную пробку, необходимую для формирования артериального тромба [10].
Кроме того, тромбоциты являются источником ряда цитокинов и адгезивных белков, регулирующих межклеточные взаимодействия в реакциях воспаления, иммунного ответа и тромбообразования [11–14]. Из α-гранул активированных тромбоцитов секретируются такие медиаторы воспаления, как Р-селектин, лиганд рецептора CD40, тромбоспондин-1, 4-й тромбоцитарный фактор, трансформирующий фактор роста β и RANTES (Regulated upon Activation Normally T-cell expressed and Secreted) – регулятор активации процессов экспрессии и секреции нормальных
Т-лимфоцитов. Тромбоциты, безъядерные клетки и их генетический аппарат состоят лишь из матричной РНК, кодирующей в основном воспалительные белки (предшественник интерлейкина-1Β, различные каспазы, остеонектин, убихитин, виментин, тканевой ингибитор матриксной металлопротеиназы I типа и другие медиаторы апоптоза, адгезии клеток, воспаления и тромбоза), которые могут синтезироваться в достаточных количествах при активации свертывания крови.
Наиболее важными медиаторами, приводящими к запуску в...
!-->
