Секвенирование экзома для диагностики и прогнозирования рисков развития аномалий матки и влагалища

Цель: Выявить генетические маркеры пороков развития матки и влагалища, включая сложные и редкие сочетания аномалий других органов и систем, с помощью анализа экспрессии и метилирования генов.
Материалы и методы: Проведено секвенирование экзома 21 пациентки с особенностями развития органов репродуктивной системы, госпитализированных в ФГБУ «НМИЦ АГиП им. В.И. Кулакова» для оперативной коррекции пороков развития матки и влагалища в период с 2016 по 2020 гг.
Результаты: Выявлены патогенные, вероятно патогенные варианты и варианты неясной значимости генов NPHP3, TMEM67, ROBO2, MYRF, TRP6, SRCAP, PROKR2, SPRY4, GREB1L с высокой долей вероятности, ассоциированные с патогенезом пороков развития матки и влагалища.
Заключение: Полученные результаты продемонстрировали роль генетических факторов в патогенезе пороков развития матки и влагалища. Различные варианты аллелей, обнаруженных «кандидатных» генов, ассоциированных с высоким риском развития пороков матки и влагалища, могут быть использованы в качестве маркеров, которые позволят оценивать риски развития аномалий органов репродуктивной системы. В конечном счете потребуются дополнительные и сложные исследования, чтобы окончательно выяснить причину возникновения пороков развития матки и влагалища. Для уточнения значимости необходимо генетическое обследование родителей пациента, что может позволить получить дополнительную информацию об этиологии заболевания.

Аномалии матки и влагалища являются врожденными пороками, характеризующимися стойкими морфологическими изменениями органа, которые формируются в критические периоды внутриутробной жизни и влекут за собой нарушения репродуктивной функции женщины, такие как бесплодие, прогрессирующая дисменорея, невынашивание беременности на разных сроках.

На сегодняшний день частота встречаемости пороков развития матки и влагалища составляет от 4 до 7% [1–4].

Пороки развития женских половых органов могут существовать независимо, но часто наблюдается сочетание основного порока с аномалиями других органов и систем, включая дефекты почек (25%), аномалии скелета (10–12%) и, в редких случаях, аномалии сердца и органов чувств [5–7].

Известно, что отклонение в развитии женских репродуктивных органов приводит к нарушению фертильности, повышению частоты невынашивания беременности и иным негативным акушерским исходам, а также к первичной аменорее, болевому синдрому и невозможности половой жизни. В связи с описанными клиническими проявлениями крайне важно понимание патогенеза и факторов риска развития описанных выше аномалий, а также их влияния на репродуктивное здоровье женщин [8, 9]. Современное понимание, основанное на самых последних фактических данных, позволяет проводить тщательное, точное и эффективное обследование и лечение пациенток с пороками развития матки и влагалища.

Генитальные пороки развития носят многофакторный характер. Многие исследователи считают, что пороки внутриутробного развития обусловлены воздействием как наследственных (эндогенных), так и средовых (экзогенных) факторов [10–13].

Согласно литературным данным, влияние внешних неблагоприятных факторов на плод (гипоксия, гипер- и гипотермия, ионизирующая радиация, химические соединения, патогенные микробы и алкоголь) также может стать причиной формирования пороков развития гениталий [14, 15].

Описанные в литературе семейные случаи аплазии матки и влагалища могут говорить о наследственной этиологии этого заболевания. Однако точная оценка семейных форм затруднена ввиду неполного диагностического обследования, отсутствия анализа генеалогического дерева и соответствующего скрининга братьев и сестер пациентов [16–18]. Еще одним фактором может быть отсутствие клинической информации о членах семьи (выполнение экспертного ультразвукового исследования и магнитно-резонансной томографии органов малого таза, отсутствие симптомов заболевания у женщин с незначительными аномалиями, не снижающими качество жизни), что может быть связано с отсутствием документально подтвержденной семейной заболеваемости аплазией матки и влагалища.

Имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют о весомой роли генетических факторов в патогенезе заболевания [19–21]. По данным разных авторов, врожденные пороки развития в 13–25% случаев обусловлены генетическими причинами, мультифакториальными нарушениями, вызванными суммой генетических и средовых факторов, а также хромосомными мутациями в виде транслокаций, делеций, дупликаций и инверсий; в 10% случаев врожденные нарушения вызваны внешними факторами, а в 65% случаев причину нарушений установить не удается [22].

Несмотря на большое количество исследований в области репродуктивной генетики и развитие современных методов анализа генома, генетическая гетерогенность при пороках развития матки и влагалища, вероятно, недооценена, потому что большинство исследований на сегодняшний день основано на «гене-кандидате», в то время как следует применять более широкие методы, такие как полное секвенирование экзома, особенно семейных случаев, чтобы идентифицировать новые причинные гены и уточнить характер наследования и пенетрантности. Кроме того, открытие новых генов, вызывающих синдром Майера–Рокитанского–Кюстнера–Хаузера (СМРКХ), также увеличит знания о молекулярных механизмах, играющих роль в развитии женского репродуктивного тракта. Только анализ больших когорт пациентов с аномалиями развития матки и влагалища, в частности СМРКХ, безусловно, поможет определить новые гены-кандидаты и установить фенотип/генотипические корреляции, необходимые для генетического анализа, диагностики аномалий развития матки и влагалища, а также выявления факторов риска развития данных аномалий.

Цель исследования: выявить генетические маркеры пороков развития матки и влагалища, включая сложные и редкие сочетания аномалий других органов и систем с помощью анализа экспрессии и метилирования генов.

Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской Декларации. Протокол исследования был одобрен Этическими комитетами всех участвующих клинических центров. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие.

Материалы и методы

Мы провели генетическое исследование 15 женщин с аплазией матки и влагалищ...

Аракелян А.С., Шубина Е., Попрядухин А.Ю., Гольцов А.Ю., Трофимов Д.Ю., Адамян Л.В.