Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов

Представлены данные литературы о селективных эстроген-рецепторных модуляторах (СЭРМ). Рассмотрен механизм их действия при связывании с эстрогеновым рецептором, два основных эффекта – эстроген-агонистический и эстроген-антагонистический, реализация которых зависит от экспрессии кофакторов.
Подробно описаны наиболее широко применяемые в клинической практике СЭРМ, такие как тамоксифен, ралоксифен, торемифен, лазофоксифен и фульвестрант. Показаны их лечебные эффекты, побочные действия, преимущества и недостатки в сравнительном аспекте. Делается заключение, что «идеальный» СЭРМ должен быть эффективным в лечении постменопаузального остеопороза, обладать защитным влиянием на ткань молочной железы, оказывать благоприятные эффекты на сердечно-сосудистую и центральную нервную системы, успешно лечить климактерический синдром с минимумом побочных эффектов.

Селективные эстроген-рецепторные модуляторы (СЭРМ) – это химические соединения, обладающие избирательным как эстроген-агонистическим, так и эстроген-антагонистическим воздей ствием на различные органы и ткани. Эти вещества по химическому строению не относятся к эстрогенам. Однако благодаря особенностям структуры они способны взаимодействовать с эстрогеновыми рецепторами [1].

Ниша использования СЭРМ определяется поиском альтернативных методов лечения климактерических расстройств у больных, леченных по поводу рака репродуктивных органов, а также при наличии
противопоказаний к использованию заместительной гормональной терапии (ЗГТ) или при отрицательном отношении пациентки и/или врача к ЗГТ в связи с канцерофобией, возможными менструальноподобными реакциями, а также при настрое женщины «перетерпеть» вегетативные расстройства.

Особого внимания заслуживают СЭРМ, обладающие антиэстрогенным влиянием на молочные
железы и эндометрий. В настоящее время активно исследуются клинические возможности применения СЭРМ для лечения широкого спектра заболеваний, а также для контрацепции.

Применение СЭРМ в клинической практике для профилактики и лечения ряда заболеваний основано на их специфическом эстроген-агонистическом и эстроген-антагонистическом влиянии на эстрогеновые рецепторы в различных клетках. Известно, что при связывании с агонистом или антагонистом эстрогеновый рецептор (ЭР) подвергается конформационным изменениям, способствующим его спонтанной димеризациии и облегчающим последующее взаимодействие димера со специфическим ответным элементом для эстрогенов, локализованным в гене-мишени [27]. Установлено, что эстроген облегчает взаимодей ствие ЭР с белками-коактиваторами, необходимыми для запуска транскрипции генов. При связывании ЭР с антагонистом, наоборот, происходит взаимодействие рецептора с белком-корепрессором. Связывание рецептора с различными СЭРМ позволяет принять ЭР-конформацию, отличающуюся от той, которая вызывается классическими агонистами или антагонистами [18, 30]. Итак, эффекты СЭРМ зависят от относительного уровня экспрессии кофакторов (корепрессоров и коактиваторов).

Уникальность фармакологии СЭРМ может быть объяснена тремя взаимодействующими механизмами: 1) дифференциальной экспрессией эстрогеновых рецепторов в определенных тканях-мишенях; 2) дифференциальной конформацией эстрогенового рецептора при связывании с лигандом; 3) дифференциальной экспрессией и связыванием с эстрогеновым рецептором корегуляторных белков [30]. Полагают, что относительные уровни экспрессии двух изоформ эстрогеновых рецепторов (ЭРα
и ЭРβ) влияют на клеточный ответ на эстрогены. СЭРМ могут функционировать как полные антагонисты, действуя через ЭРβ на гены, содержащие ответные элементы, но могут играть роль и частичных агонистов, действуя через ЭРα [15]. Открыто более чем 20 корегуляторных белков, которые связываются с ЭР и модулируют их функцию.

Недавно был открыт новый, 7-трансмембранный рецептор, сопряженный с G-белком (GPR30),
который отвечает на стимуляцию эстрогенами активацией быстрых клеточных сигнальных путей.
Высказано предположение, что пролиферативный эффект тамоксифена на эндометрий может быть
обусловлен увеличением уровня ароматазы посредством стимуляции тамоксифеном GPR30 в клетках
эндометрия [23]. Таким образом, некоторые СЭРМ способны посредством негеномных эффектов влиять на транскрипцию ряда генов.

Существует также мнение, что специфическое эстроген-агонистическое или эстроген-антагонистическое действие модуляторов в различных тканях может быть обусловлено способностью
отдельных СЭРМ в разной степени блокировать определенные активационные факторы в составе эстрогеновых рецепторов. Например, строение молекулы ралоксифена препятствует взаимодействию с активационным фактором-2 (AF-2), расположенным в области лиганд-связывающего домена эстрогеновых рецепторов. Это предотвращает активацию транскрипции генов-мишеней. По мнению ряда авторов, данная блокада является ключевым механизмом эстроген-антагонистического...

Ольховская М.А., Сметник А.А.