Сердечная недостаточность: патогенетический континуум и биомаркеры

Рассматриваются общие молекулярные аспекты патогенеза сердечной недостаточности, затрагивающие передачу патологических сигналов через систему трансдукции, вовлечение механизмов транскрипционного перепрограммирования и метаболические изменения в миокарде, а также роль процессов старения и воспаления в патогенетическом континууме. Приводятся данные о маркерах ранней диагностики, прогноза и прогрессирования сердечной недостаточности и перспективы раскрытия ее патогенеза в рамках развивающейся системной биологии, интегрирующей анализ множества различных по своей природе биомаркеров.

Сердечная недостаточность (СН) — сложный клинический синдром, для которого характерны прогрессирующая и практически необратимая потеря сократительной способности миокарда и соответственно снижение снабжения тканей и органов оксигенированной кровью. Чаще всего СН предстает завершающей стадией течения разных по своей этиологии поражений сердца (ишемическая болезнь, атеросклероз, гипертоническая болезнь, недостаточность клапанов, кардиомиопатии, вирусные миокардиты и выявленные в последнее время генные аномалии белков мышечных саркомеров) в пожилом и старческом возрасте. На протяжении более столетия
понимание патогенеза СН усложнялось и достраивалось. Первоначально объяснение развития СН основывалось на кардиоренальной модели, затем возникла гемодинамическая модель, на смену которой пришла нейрогормональная модель патогенеза [1]. Утверждению последней способствовали, прежде всего, экспериментальные данные, показавшие возможность смоделировать СН, изменяя до патофизиологического уровня концентрации соответствующих нейрогормонов. Использование в терапии СН препаратов, противодействующих проявлению активности нейрогормонов, свидетельствует о клиническом улучшении состояния пациентов, и в настоящее время их комбинации активно рекомендуются на основе доказательств многоцентровых исследований как наиболее эффективные для лечения СН.

Однако ясно, что нейрогормональная модель также недостаточна для объяснения патогенеза СН: терапевтический эффект антагонистов нейрогормонов либо их рецепторов непродолжителен, и многие нейрогормоны и цитокины продуцируются самими кардиомиоцитами либо другими клеточными компонентами миокарда, действуя по аутокринному или паракринному способу. Наконец, самое главное — в последнее десятилетие различные направления исследований миокарда, в том числе
данные геномики и протеомики, показали сложность и множество путей и молекулярных механизмов, ассоциирующихся с нарушением сократительной функции миокарда и СН [1]. Эти механизмы изменяют как процессы жизнедеятельности и функционирования клеточных элементов самого миокарда, так и реакцию на них других органов и систем организма, формируя патогенетический континуум, обусловливающий прогрессирование СН. В этом патогенетическом континууме проявление клинических симптомов СН представляется как заключительная и необратимая стадия сформировавшегося патологического процесса, когда резервы компенсаторных механизмов организма оказываются недостаточными и перепрограммирование транскрипции генома, прежде всего в кардиомиоцитах, уже необратимо.

Новое понимание патогенеза СН выдвигает в качестве необходимости выявление более ранних ее признаков, т.е. диагностирование СН до возникновения ее клинических симптомов, и выбор новых системных терапевтических мишеней. Диагностика возникающей СН реальна, по-видимому, лишь на основе биомаркеров нового поколения (геномики и протеомики). Даже выявление начала ухудшения эхокардиографических показателей может оказаться запоздалым для успешного противостояния прогрессированию СН. Как и в онкологии, ранняя диагностика в случае СН представляется важной хотя бы потому, что прогноз СН хуже прогноза большинства раковых заболеваний. Что же касается новых тенденций изучения СН, то их мишенями являются не только участники компенсаторных механизмов, но и зарождающиеся под влиянием повреждающих сигналов процессы транскрипционного перепрограммирования кардиомиоцитов [2], эндогенные механизмы восстановления кардиомиоцитов [3, 4].

Рассмотрим некоторые общие патогенетические аспекты СН, обращая особое внимание на их особенности при старении и на биомаркеры, выявление которых расширяет наше понимание патогенеза СН.

Патогенетический континуум

Неудивительно, что, будучи финальной стадией различных по своей этиологии заболеваний сердца, СН предстает клинически сильно различающимися фенотипическими проявлениями. Однако общими ее признаками служат прогрессирующее снижение сократительной способности миокарда и, соответственно, фракции выброса, расширение полостей желудочков и уменьшение толщины их стенок, что приводит к изменению периферической циркуляции и к дисфункции эндотелия, вызывая нарушение регуляции водно-солевого обмена и функционирования всех систем и органов (сердечно-сосудистой, скелетной мускулатуры, нейроэндокринной, гомеостатической, иммунной, почек). Ограничения в размерах публикации позволяют рассмотреть кратко лишь изменения в самом миокарде. Сложность этих сдвигов частично проиллюстрирована на рис.1, отображающем формирование кардиоренального синдрома при СН [5].

Рисунок. Симптоматическая схема кардиоренального синдрома (по[5]).

Исключая ситуации острого возникновения СН, например, при крупноочаговом инфаркте миокарда (ИМ) либо вирусном миокардите, клиническому проявлению ее патогенетического континуума предшествуют длительное, нередко многолетнее, накопление молекулярных, клеточных и системных патолог...

Харченко Е.П.