Сердечно-сосудистые исходы на фоне терапии ингибиторами дипептидилпептидазы-4 в зависимости от функции почек и комбинации с метформином: систематический обзор

Обоснование. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4) в целом представляют собой эффективный и безопасный класс сахароснижающих препаратов для терапии сахарного диабета 2 типа (СД2). На сегодняшний день проведена серия крупных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), посвященных сердечно-сосудистой безопасности применения иДПП-4. Цель систематического обзора: оценка влияния иДПП-4 на риск сердечно-сосудистых событий в подгруппах пациентов с различ- ной функцией почек, а также среди пациентов, которые получали препараты данного класса в качестве дополнения к метформину. Методы. Выполнен поиск РКИ в базе Национальной медицинской библиотеки Национальных институтов здоровья США PubMed по ключевым словам на момент 09.12.2021. Оцениваемые исходы – комбинированные конечные точки MACE, смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный острый инфаркт миокарда, нефатальный инсульт.
Результаты. У пациентов с СД2 с высоким риском MACE и сохраненной функцией почек терапия иДПП-4 (алоглиптином) сопровождается снижением отношения риска развития трехкомпонентных [ОР=0,81; 95% ДИ: 0,65–0,99] и четырехкомпонентных ОР=0,82 [95% ДИ: 0,65–0,99]) MACE и смертей от сердечно-сосудистых причин [ОР=0,61; 95% ДИ: 0,41–0,92]). Добавление алоглиптина к метформину по сравнению с приемом только метформина приводило к снижению риска наступления MACE, а также смерти от сердечно-сосудистых и от всех других причин. В большинстве исследований иДПП-4 не влияли на риски развития сердечно-сосудистых исходов.
Выводы. Ингибиторы ДПП-4 не повышают риск развития сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД2, а отдельные представители могут иметь потенциальный протекторный эффект на риски развития отдельных сердечно-сосудистых событий у пациентов с нормальной функцией почек или начальными стадиями хронической болезни почек (скорость клубочковой фильтрации >60 мл/мин/1,73 м2) и нормоальбуминурией, а также при использовании в комбинации с метформином.

Введение

Сахарный диабет 2 типа (СД2) является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, а сердечно-сосудистые события остаются одной из ведущих причин нетрудоспособности и смертности 50% пациентов с СД2 [1, 2, 10, 14]. Основные сердечно-сосудистые заболевания, ассоциированные с СД2, включают ишемическую болезнь сердца, хроническую сердечную недостаточность, острое нарушение мозгового кровообращения и заболевания артерий нижних конечностей. Хроническая гипергликемия ассоциируется с риском как макро-, так и микрососудистых осложнений СД [3]. В то же время инсулинорезистентность при СД2 также сопровождается более высоким относительным риском сердечно-сосудистых осложнений [4]. Однако не только гипергликемия, но гипогликемические состояния являются фактором риска сердечно-сосудистых исходов при СД2 [5]. Вопрос, имеется ли достоверная связь между интенсивным контролем уровня глюкозы при СД и риском сердечно-сосудистыми осложнений у пациентов с СД2, до сих пор остается предметом широкой научной дискуссии. В ранних международных клинических исследованиях по сравнению со стандартным лечением в группе интенсивной терапии достижение целевого уровня гликированного гемоглобина <6,5% ассоциировалось с повышенной смертностью и не приводило к значимому снижению частоты сердечно-сосудистых событий [6]. Однако стоит учитывать, что пациенты получали терапию инсулином или секретагогами, а более трети включенных пациентов имели сердечно-сосудистые заболевания. Тем временем результаты последних крупнейших исследований, включивших терапию ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа и агонистами рецептора глюкагоноподобного пептида-1 показали кардиопротекторный эффект. Тем не менее интенсивное снижение гликемии может быть связано с увеличением риска макрососудистых событий и сердечно-сосудистой смертности среди отдельных категорий пациентов, в первую очередь с высоким риском тяжелой гипогликемии.

Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4) относятся к относительно новому классу сахароснижающих препаратов для терапии СД2 с инкретин-направленным действием. Ранее проведенные исследования показали хороший профиль безопасности, устойчивый сахароснижающий эффект и наличие ряда преимуществ, реализующихся через инкретиннаправленное действие. Несмотря на результаты крупных рандомизированных клинических исследований по сердечно-сосудистым исходам, показавших безопасность иДПП-4 в отсутствие дополнительных преимуществ в улучшении прогноза и нейтральном влиянии класса на сердечно-сосудистые исходы, сравнимое с группой плацебо, нельзя с полной уверенностью исключать положительный эффект иДПП-4 для отдельных категорий пациентов с СД2 в перспективе. С учетом данных последнего субанализа исследования EXAMINE целью данной работы стало проведение систематического обзора исследований по оценке сердечно-сосудистой безопасности и эффективности иДПП-4 в двух подгруппах: у пациентов с сохранной функцией почек или начальной стадией хронической болезни почек (ХБП) со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) более 60 мл/мин без альбуминурии, а также в субпопуляции пациентов, получавших метформин в монотерапии и в дополнение к иДПП-4.

Методы

Проведен систематический обзор клинических исследований, в которых оценивали влияние терапии СД2 с использованием иДПП-4 на сердечнососудистые исходы в двух субпопуляциях пациентов:

• с различным уровнем СКФ;
• получавших в качестве базисной терапии СД2 метформин.

Поиск исследований выполнен в базе Национальной медицинской библиотеки Национальных институтов здоровья США PubMed. Критерии включения исследований в обзор приведены в табл. 1. Ключевые фразы, использованные для проведения поиска, а также результаты общей выдачи отражены в табл. 2. Поиск проводили без ограничений по дате публикации.

Результаты

В систематический обзор вошло 9 публикаций, остальные были исключены из обзора по причине несоответствия критериям включения по дизайну, оцениваемым параметрам или отсутствию данных в подгруппах интереса [7–15]. Критериям поиска соответствовали исследования алоглиптина, вилдаглиптина, саксаглиптина, ситаглиптина и линаглиптина.

Сердечно-сосудистые исходы в зависимости от функции почек

С целью оценки влияния нормальной и сниженной функций почек на сердечно-сосудистые исходы при терапии иДПП-4 проанализированы результаты исследований EXAMINE, TECOS, SAVOR-TIMI-53 и CARMELINA, включивших терапию алоглиптином, саксаглиптином, ситаглиптином и линаглиптина. Данные о дизайне исследований и исходных характеристиках включенных пациентов представлены в табл. 3 и 4.

Включенные в обзор исследования проводились на несколько различающихся по своим исходным характеристикам популяциях пациентов. Так, в исследовании EXAMINE принимали участие пациенты, перенесшие острый коронарный синдром за 15–90 дней до рандомизации, в исследования SAVOR-TIMI-53 и CARMELINA включили пациентов с СД2 и умеренным либо высоким риском ХБП или больших сердечно-сосудистых событий (major adverse cardiovascular event, MACE), а в исследовании TECOS принимали участие пациенты с установленным диагнозом сердечно-сосудистого заболевания, который определялся как наличие в анамнезе ишемической болезни сердца с поражением крупных коронарных артерий, ишемической цереброваскулярной болезни либо атеросклеротического поражения периферических артерий. При этом общим для всех исследований является включение популяции пациентов с СД2, у к...6,5%>

Петунина Н.А., Мартиросян Н.С., Валеева Ф.В.