Сигнальный путь NOTCH в плаценте человека при физиологически протекающей и осложненной беременности

В обзоре литературы представлены данные об истории открытия сигнального пути Notch, его молекулярной структуре, клеточной локализации и функциях основных составляющих его компонентов, а также о каноническом и неканоническом путях их взаимодействия с детализацией базовых шагов активации структурных компонентов пути. Особое внимание уделено особенностям функционирования сигнального пути Notch в плаценте человека при физиологически протекающей беременности, описаны особенности временной и пространственной экспрессии рецепторов и лигандов системы Notch в плаценте, а также ее роль в процессе плацентации. Детально изложены функции системы Notch в структурах ворсинчатого и вневорсинчатого трофобласта, представлены данные о ее роли в процессах инвазии, пролиферации и дифференцировки трофобласта, а также плацентарного васкуло- и ангиогенеза. Описаны особенности функционирования системы Notch при некоторых осложнениях беременности, прежде всего при преэклампсии, а также представлены возможные механизмы участия компонентов этой системы в развитии осложнений беременности.

Первое описание гена Notch (notch, англ. – вырез, насечка) принадлежит Томасу Моргану, изучавшему образование вырезов на крыльях фруктовых мушек (Drosophila melanogaster), причиной которого являлась частичная потеря функции данного гена [1]. Сигнальный путь Notch является эволюционно-консервативным и соответственно аналогичным у всех живых организмов. Впервые он возник у многоклеточных организмов как дополнительный регулятор паракринных межклеточных взаимодействий [2]. Считается, что сигналы от Notch ответственны за выбор между возможными программами дифференцировки клеток и в зависимости от имеющихся условий могут стимулировать или угнетать процессы пролиферации, дифференцировки и апоптоза клеток.

У млекопитающих сигнальная система Notch представлена четырьмя рецепторами и пятью лигандами [3, 4]. Согласно данным литературы, именно взаимодействие рецепторов и лигандов Notch, расположенных на соседних клетках, приводит к активации данного сигнального пути [2, 3, 5, 6]. Опубликованные результаты исследований свидетельствуют о важности сигнального пути Notch для нормального развития плаценты. Нарушения в его работе могут оказывать влияние на процесс плацентации [7]. Вместе с тем, отмечается неоднозначность имеющихся результатов исследований, посвященных изучению роли системы Notch в плацентации.

Цель работы: обобщить и систематизировать имеющиеся данные о роли сигнальной системы Notch в нормальной плацентации и развитии патологии плаценты.

Молекулярная структура Notch

В клетках человека выявлено четыре трансмембранных рецептора семейства Notch (Notch1-4). Активация их, как и любого другого поверхностного рецептора, происходит при связывании с лигандом, которым является также мембраносвязанная молекула. Лигандами для Notch являются 2 группы молекул Jagged (Jag1 и 2 типа) и δ-подобные белки (Dll1, Dll3 и Dll4 у млекопитающих) [3, 4]. Notch и его лиганды являются однопроходными трансмембранными гетеродимерами. Внеклеточный домен как рецептора, так и лиганда состоит из многократно повторяющихся фрагментов эпидермального фактора роста (EGF), который может быть модифицирован путем присоединения к нему молекул полисахаридов. Рецепторы Notch также содержат несколько доменов, которые в отсутствии лигандов переводят его в неактивное состояние [8].

Сам белок Notch состоит из внеклеточного (NECD), трансмембранного (TM) и внутриклеточного доменов (NICD) с транскрипционной активностью [9, 10]. Внеклеточный участок рецептора содержит от 10 до 36 EGF-подобных повторяющихся фрагментов, необходимых для связывания с лигандом, и три копии околомембранных повторяющихся фрагментов. Последние известны как Lin-12-Notch повторяющиеся фрагменты (LNR), влияющие на взаимодействие вне- и внутриклеточных доменов Notch [11]. NICD построен из нескольких доменов, включая Rbp-связанный молекулярный домен (RAM), участвующий во взаимодействии с белками CBF-1, Lag-2, повторяющимся фрагментом анкирина (ANK), доменом, активирующимся при транскрипции (TAD), и C-концевым фрагментом, богатым пролином, глутаминовой кислотой, серином и треонином [8]. В последнее время установлено, что NICD является мишенью для множества посттранскрипционных модификаций, включая фосфорилирование, убиквитирование, гидроксилирование и ацетилирование [12].

Канонический и неканонический сигнальные пути Notch

Функции системы Notch могут быть реализованы двумя путями: каноническим и неканоническим. Канонический путь активируется тогда, когда лиганд Notch связывается с EGF повторами 12—12 и 24—29 внеклеточного домена рецептора соседней близлежащей клетки, результатом чего является последующий цитоплазматический распад внутриклеточного домена [13–15]. На молекулярном уровне запуск рецептора Notch при связывании с лигандом приводит к активации двух протеолитических процессов в рецепторе [16].

Первый протеолитический этап опосредован металлопротеиназным фактор некроза опухоли α-превращающим ферментом, также известным как дисинтегрин и металлопротеиназа 17 (ADAM17), воздействующим на внеклеточный домен рецептора Notch. При этом отщепленная внеклеточная субъединица рецептора подвергается «транс-эндоцитозу» соседними лигнад-экспрессирующими клетками [17]. По мнению E. Gazave с соавт. [18], данный процесс контролируется убиквитин-лигазами Neutralized или Mindbomb E3.

Присоединение внеклеточного лиганда к рецептору Notch также вызывает запуск второго протеолитического расщепления в трансмембранном участке рецептора, опосредованного γ-секретазой, активируемой презенилином-1 [19, 20]. Подобное расщепление приводит к высвобождению мембранно-связанной формы внутриклеточного домена Notch [14]. Высвобожденный домен переносится в ядро клетки, где взаимодействует с ДНК-связывающим фактором транскрипции CSL, результатом чего яв...

Павлов К.А., Дубова Е.А., Щеголев А.И.