Синдром Жильбера в свете нового взгляда на эффекты гипербилирубинемии

Аннотация. Ранее билирубин считался потенциально опасным продуктом жизнедеятельности, а синдром Жильбера, характеризующийся умеренным повышением системного уровня неконъюгированного билирубина, воспринимался как патологическое состояние, требующее коррекции гипербилирубинемии. Однако последние исследования показывают, что молекула билирубина служит модулятором различных биологических функций в организме и обладает мощными антиоксидантными и противовоспалительными свойствами, иммуномодулирующим и антипролиферативным эффектом, а также способностью регулировать метаболизм с очевидными клиническими и даже терапевтическими последствиями. Поэтому умеренную гипербилирубинемию можно рассматривать как протекцию от развития широкого спектра «болезней цивилизации». В обзоре анализируются результаты актуальных исследований, указывающих на новые свойства билирубина и механизмы их реализации, а также возможное клиническое значение гипербилирубинемии с формированием нового взгляда на синдром Жильбера.

ВВЕДЕНИЕ

Со времени основополагающей работы Ханса Фишера по метаболизму и синтезу билирубина, выполненной более ста лет назад, взгляд на функции и роль этого вещества в организме значительно изменился. Первоначально билирубин считался потенциально опасным продуктом жизнедеятельности, который из-за внутримолекулярных водородных связей нерастворим в воде, но растворим в липидах, благодаря чему легко проникает в клеточные мембраны, нарушая метаболические процессы в клетках и проявляя вследствие этого токсические свойства. Более того, преобладающая форма билирубина, циркулирующая в сыворотке крови, неконъюгированный билирубин, казалась бесполезной с разных точек зрения: она нерастворима в воде, для ее выведения требуется дальнейший метаболизм, а для прохождения через плазму – связывание с альбумином, при этом в высоких концентрациях это вещество оказывает цитотоксическое действие на множество тканей. Тем не менее в ходе эволюции человеческого организма метаболическая схема, необходимая для преобразования биливердина, растворимого и нетоксичного продукта распада гема, в потенциально токсичный и нерастворимый неконъюгированный билирубин, никуда не исчезла. Даже несмотря на метаболические затраты, связанные с производством, транспортировкой и выведением билирубина, природа сохраняла его физиологическую роль.

С учетом этого становится очевидным тот факт, что билирубин нельзя рассматривать только как токсический продукт метаболизма; напротив, функции его в организме весьма важны и многогранны [1]. Доказательством тому служат многочисленные исследования последних лет, которые показали, что умеренно повышенные концентрации билирубина, обычно наблюдающиеся у лиц с синдромом Жильбера, а также уровни его содержания в сыворотке крови в верхних квартилях, принятого в настоящее время физиологического диапазона, могут защищать от заболеваний, связанных с повышенным окислительным стрессом, иммунным ответом и метаболической дисфункцией [2]. Поэтому билирубин стоит рассматривать как модулятор активности различных биологических функций в организме.

АНТИОКСИДАНТНЫЕ СВОЙСТВА БИЛИРУБИНА И МЕХАНИЗМЫ ИХ РЕАЛИЗАЦИИ

Установлено, что билирубин – мощный антиоксидант, который значительно эффективнее защищает липиды от окисления, чем водорастворимые антиоксиданты, такие как глутатион, и почти в 30 раз эффективнее предотвращает окисление липопротеидов низкой плотности по сравнению с аналогом витамина Е тролоксом [3]. Антиоксидантная активность билирубина обусловлена его структурой, билирубин-биливердиновым циклом и внутриядерной регуляцией [4]. По строению билирубин представляет собой тетрапиррол с открытой цепью, имеет скручивающуюся структуру, расширенную систему сопряженных двойных связей и активный атом водорода. Первая конфигурация увеличивает гидрофобность билирубина и облегчает его доступ внутрь молекул липидов, в то время как две последние характеристики составляют структурную основу его антиоксидантных свойств. При попадании билирубина в цитоплазму его атом водорода поглощает активные формы кислорода (АФК), включая пероксильный радикал липидов, супероксильный анион, перекись водорода и гидропероксильный радикал, приводя к предотвращению накопления АФК, избыток которых приводит к развитию окислительного стресса [4].

Билирубин-биливердиновый цикл усиливает антиоксидантный эффект билирубина [5], так как последний в этом цикле сначала реагирует с оксирадикалами с образованием биливердина, который затем преобразуется в билирубин биливердин-редуктазой.

Наконец, билирубин активирует транскрипционный ядерный фактор эритроидного происхождения 2-подобный 2 (Nrf2) [6, 7], запускающий синтез гемоксигеназы-1, что влечет за собой образование биливердина и билирубина [8] и соответственно индуцирует механизмы антиоксидантной защиты, ведущие к уменьшению окислительного повреждения и поддержанию клеточного окислительно-восстановительного гомеостаза [8].

При этом установлено, что антиоксидантная активность билирубина значительно усиливается на фоне 2% концентрации кислорода (в воздухе помещения) по сравнению с 20% его содержанием, что, несомненно, делает полезным эффект билирубина при состояниях, сопровождающихся гипокси­ей (дыхательная недостаточность, гипоксическое повреждение головного мозга,

И.В. Герасименко, Н.Т. Морозов, А.А. Герасименко