Синдром МакКьюна–Олбрайта–Брайцева: взгляд акушера-гинеколога и медицинского генетика

Актуальность: Синдром МакКьюна–Олбрайта–Брайцева (МОБ, McCune–Albright syndrome) – редкое генетическое заболевание, которое характеризуется триадой симптомов: фиброзной дисплазией костей, наличием пигментированных поражений кожи цвета «кофе с молоком» и гиперфункционирующих эндокринопатий. В основе данного заболевания лежат активирующие соматические мутации в импринтированном гене GNAS (гуанин-связывающий нуклеотид-полипептид с альфа-стимулирующей активностью), который кодирует альфа-субъединицу G-белков. Пациентки с данным заболеванием могут встречаться в клинической практике, особенно у детских гинекологов, поскольку очень часто данная патология устанавливается именно в связи с преждевременным половым созреванием.
Описание: Приведено клиническое наблюдение пациентки с МОБ, обратившейся на амбулаторный прием в возрасте 22 лет. Диагноз МОБ был установлен в 4,5 года в связи с наличием менструальноподобных кровянистых выделений из половых путей, нагрубанием молочных желез, гормонпродуцирующей кисты правого яичника, многоузлового тиреотоксического зоба. Проводилась терапия фулвестрантом и тиамазолом. В возрасте 8,8 лет в связи с прогрессированием тиреотоксикоза произведена тиреоидэктомия, назначена терапия гормонами щитовидной железы. В возрасте 10,5 лет произошел патологический перелом шейки бедра правой бедренной кости, потребовавший остеосинтеза. В 11 лет установился регулярный менструальный цикл, в 13 лет в связи с увеличением кисты правого яичника произведена энуклеация кисты, но вскоре имел место рецидив, возникли нарушения менструального цикла. Проводилась симптоматическая терапия гестагенами и комбинированными оральными контрацептивами. Проведена оценка данных мирового опыта лечения данного синдрома.
Заключение: Синдром МОБ представляет собой сложное орфанное генетически детерминированное заболевание, в основе которого лежат эндокринопатии и остеодистрофии, связанные с соматической мутацией в гене GNAS. В мире не разработаны специфическая профилактика и терапия данного заболевания. В основном все лечение сводится к назначению симптоматической, заместительной и антигормональной терапии, влияющей на патогенетические механизмы формирования нарушений. 

Вклад авторов: Смирнова А.В., Овчинникова И.Я. – концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала; Смирнова А.В., Фетисова И.Н. – написание текста; Малышкина А.И. – редактирование.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: Работа выполнена без спонсорской поддержки.
Согласие пациентов на публикацию: Пациентка подписала информированное согласие на публикацию своих данных.
Для цитирования: Смирнова А.В., Фетисова И.Н., Малышкина А.И., Овчинникова И.Я. Синдром МакКьюна–Олбрайта–Брайцева: взгляд акушера-гинеколога и медицинского генетика.
Акушерство и гинекология. 2024; 11: 222-228
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2024.159

Синдром МакКьюна–Олбрайта–Брайцева (МОБ, McCune–Albright syndrome) – редкое генетическое заболевание, которое характеризуется триадой симптомов: фиброзной дисплазией костей, наличием пигментированных поражений кожи цвета «кофе с молоком» и гиперфункционирующих эндокринопатий [1]. Согласно статистическим данным, частота его встречаемости колеблется в разных популяциях от 1:100 000 до 1:1 000 000 человек [1, 2].

Впервые данный синдром описан советским хирургом В.Р. Брайцевым, подробно представившим нарушения процессов остеогенеза у пациентов с фиброзно-кистозной патологией челюсти [3]. Позднее, в 1936 г., Dr. Donovan J. McCune описал похожий клинический случай у девятилетней девочки с преждевременным половым созреванием (ППС), множественными участками пигментации кожи и гипертиреозом [2–4]. Год спустя Dr. Fuller Albright и его коллеги опубликовали серию из пяти случаев данного заболевания у женщин с сочетанием ППС, эндокринной дисфункции, участков пигментации кожи и распространенного фиброзного остита [2–4].

В результате последующих исследований установлено, что в основе данного заболевания лежат активирующие мутации в импринтированном гене GNAS (гуанин-связывающий нуклеотид-полипептид с альфа-стимулирующей активностью), который кодирует альфа-субъединицу G-белков. Развитие синдрома чаще всего обусловлено единичными нуклеотидными заменами в молекуле ДНК, приводящими к миссенс-мутациям, которые определяют аминокислотные замены в молекуле белка: в позициях Arg201 (более 95% случаев) и Gln227 (менее 5%). Следствием изменения аминокислотного состава альфа-субъединицы Gs белка являются значительное снижение его ГТФазной активности (связывания и гидролиза гуанозинтрифосфата), избыточная активация клеточного рецептора и неконтролируемое образование циклического аденозинмонофосфата внутри клетки [2–5]. Эти события приводят к гиперпродукции гормона в клетках эндокринных желез, развитию соответствующих эндокринопатий с их гиперфункцией и повышением пигментации кожи [2–5]. В костной ткани усиливается пролиферация незрелых стромальных клеток с нарушенной способностью дифференцироваться в зрелые остеобласты, что в конечном итоге приводит к замещению нормальной костной структуры фиброзной тканью и образованию очагов деструкции в виде кист [1–5].

Ген GNAS находится на длинном плече 20-й хромосомы (20q13.2). В настоящее время показано, что описываемые клеточные мутации происходят не в гаметах, а в соматических клетках эмбриона/плода в течение первых 10 недель гестации. Подобный постзиготический характер мутации определяет тот факт, что мутация локализуется не во всех клетках эмбриона, а лишь в определенных клонах, то есть имеет место явление мозаицизма. Распространенность мутантных клонов в пределах организма больного определяется гестационным возрастом возникновения мутации. Чем раньше в ходе эмбрионального развития возникает мутация, тем больший процент клеток в организме пациента будет ее нести и, соответственно, тем распространеннее будет патологический процесс [5].

Обычно из триады симптомов наиболее тяжелым клиническим проявлением является фиброзная дисплазия, которая может быть как изолированной, так и сочетаться с другими признаками синдрома, обычно поражая черепно-лицевые кости, бедренные кости и кости таза [1–4]. Пораженные кости на рентгенограммах выглядят как однородное «матовое стекло» [1, 2]. Кроме того, неправильное замещение нормальной костной ткани слабым аномальным фиброзным поражением у пациентов с МОБ приводит к перепроизводству FGF23 (Fibroblast Growth Factor 23), что, в свою очередь, снижает активность 1-α-гидроксилазы и увеличивает экскрецию фосфатов с мочой на уровне проксимальных почечных канальцев [1, 2].

Несмотря на свою орфанность, пациентки с данным заболеванием могут встречаться в клинической практике, особенно у детских гинекологов, поскольку очень часто данная патология устанавливается в связи с ППС. В структуре ППС данный синдром составляет 5% [6], поэтому изучение данной патологии и сообщение о каждом клиническом случае заболевания является актуальным.

Важность правильно и своевременно установленного диагноза обусловлена еще и тем, что данный синдром затрагивает не только половую систему, а в той или иной степени все железы внутренней секреции, вызывая соответствующие клинические проявления. В сложных и стертых клинических ситуациях помогает поставить диагноз наличие специфических пятен цвета «кофе с молоком» с четкими географическими контурами, располагающихся на различных участках тела. Такие пятна необходимо дифференцировать от кожных проявлений при нейрофиброматозе 1 типа.

Каждый случай выявления синдрома уникален, поэтому накопление и систематизация клинического опыта имеют большое значение.

Клиническое наблюдение

Девушка, 22 года, обратилась на амбулаторный...

Смирнова А.В., Фетисова И.Н., Малышкина А.И., Овчинникова И.Я.