Сиодозин. От исследований к клиническому применению: селективность, безопосность и длительная эффективность

Введение. Расстройства мочеиспускания распространены среди мужчин с аденомой предстательной
железы (АПЖ) и оказывают значительное влияние на качество их жизни [1, 2]. Зарегистрированный
уровень заболеваемости АПЖ составляет более 80% среди мужчин в возрасте 70 лет и старше, при этом частота возникновения симптомов нижних мочевыводящих путей (СНМП) растет от 56% (среди
мужчин в возрасте 50–79 лет) до 70% (среди мужчин в возрасте 80 лет) [3]. Классическая клиническая
картина АПЖ у мужчин возникает в результате увеличения предстательной железы, что приводит к
сужению просвета простатической части мочеиспускательного канала, что приводит к нарушению пассажа мочи [4]. Развитие СНМП также сопровождается прогрессирующей денервацией и гипертрофией стенки мочевого пузыря, изменением уротелия. На основании данных, полученных при использовании экспериментальных моделей, был сделан вывод о наличии устойчивых изменений в регулировании мочеиспускательного рефлекса центральной нервной системой [4–6]. СНМП при АПЖ связаны как с увеличением массы предстательной железы, так и с динамическим компонентом, зависящим от тонуса гладкой мускулатуры стромы предстательной железы, уретры и шейки мочевого пузыря [4]. Плотная сеть адренергических нервов и постсинаптические α1А-адренорецепторы представляют собой основную систему регулирования тонуса в области мочеиспускательного канала [4]. На данный момент выделены и описаны три подтипа α1А-адренорецепторов: α1А, α1B, α1D. Предстательная железа человека содержит все три подтипа, при этом считают, что α1А-адренорецепторы обеспечивают сократительную функцию как у здоровых людей, так и у пациентов с гиперплазией предстательной железы [4]. Снижение тонуса, вызванного α1А-адренорецепторами, приводит к расслаблению гладкомышечных тканей предстательной железы.
В клинических исследованиях было показано, что антагонисты α1А-адренорецепторов способны более
эффективно по сравнению с плацебо увеличивать максимальную скорость потока мочи (Qmax) и облегчать симптомы АПЖ у мужчин [4, 7, 8]. При блокировании α1А-адренорецепторов для лечения больных АПЖ необходимо учитывать влияние препаратов на функции других органов, в особенности на сердечно-сосудистую систему [7]. При использовании альфузозина, теразозина и доксазозина было отмечено увеличение риска развития сосудистых осложнений по сравнению с плацебо. Напротив, при приеме тамсулозина было отмечено лишь незначительное увеличение такого риска [7]. При контролировании системного артериального давления наибольшее значение имеют α1B-адренорецепторы [9]. Для снижения действия антагонистов α1-адренорецепторов на сердечно-сосудистую систему при терапии больных АПЖ основное внимание было сосредоточено на разработке молекул, которые бы обладали селективностью к определенным подтипам адренорецепторов. Для того чтобы применение экспериментально одобренных фармакологических препаратов при терапии в реальной практике стало возможным, отношение их селективности к различным подтипам адренорецепторов должно составлять не менее 1:100. Кроме того, необходимо учитывать такие факторы, как дозировка, фармакокинетика препарата, а также распределение и активность рецепторов в тканях [10].

Из всех клинически доступных антагонистов α1-адренорецепторов силодозин является единственным препаратом, обладающим выраженной селективностью к рецепторам подтипа α1А. [11] Для тамсулозина характерны более высокая селективность к подтипу α1А по сравнению с α1B и отсутствие
селективности к подтипу α1D. Прочие препараты (например, теразозин, альфузозин, доксазозин) не
обладают селективностью к различным подтипам α1-адренорецепторов [12].

В данном обзоре приводится анализ публикаций, посвященных препарату силодозин, причем особое
внимание уделено профилю селективности препарата на этапе доклинических исследований, а также
описанию эффективности и безопасности при лечении пациентов.

Сбор данных. В базе данных Medline был проведен поиск публикаций на следующие темы: доклиническая фармакология, клиническая эффективность и безопасность силодозина. Были отобраны работы, опубликованные с 1995 по 2011 г. Наибольшее внимание было уделено публикациям, прошед-
шим экспертную оценку и посвященным клиническим исследованиям по силодозину. Кроме того,
использовали данные из официальных документов Европейского медицинского агентства (European
Medicines Agency). Чтобы подчеркнуть релевантную информацию о силодозине, в обзор включены
результаты открытых исследований.

В работах с использованием синтезированных подтипов а1-адренорецепторов человека силодозин проявлял достаточно высокую активность (значение Ki 0,036 нМ) и высокую селективность к подтипу α1А, при этом его аффинность к α1B-адренорецепторам была ниже в 582 раза, а к α1D-адренорецепторам – в 56 раз [11]. Необходимо отметить, что аффинность тамсулозина к подтипу α1B в 15 раз ниже, чем к подтипу α1А. К подтипу α1D тамсулозин вообще не проявляет селективности. В экспериментах по радиоли...

Руссо А., Хедлунд П., Монторси Ф. Силодозин.