Система комплемента при беременности, осложненной преэклампсией

Статья посвящена анализу опубликованных за последние годы результатов исследований, посвященных состоянию системы комплемента при преэклампсии и других осложнениях беременности. Представлены данные об изменениях факторов комплемента и его регуляторных белков при плацентарных нарушениях. Результаты исследований свидетельствуют о том, что неконтролируемая активация комплемента приводит к нарушению плацентации, влияет на развитие плода и является важным звеном патогенеза таких осложнений, как преэклампсия, HELLP-синдром, самопроизвольный выкидыш, преждевременные роды. Дисрегуляция альтернативного пути комплемента на фоне мутации генов регуляторных факторов H и I, CD46, фактора B и других, как известно, ассоциирована с атипичным гемолитико-уремическим синдромом, реже – с мембранопролиферативным гломерулонефритом. Выявлено, что похожие мутации обнаруживаются у пациенток с тяжелой преэклампсией и HELLP-синдромом. Недавние исследования показали выраженную активацию системы комплемента у 100% пациенток с HELLP-синдромом и у 90% – с тяжелой преэклампсией с образованием мембраноатакующего комплекса С5b-9, отложением его депозитов на активированных эндотелиальных клетках. С5b-9 трансмембранно встраивается в клетку-мишень, образуя асимметричный цилиндрический канал, через который молекулы воды и электролиты свободно проникают внутрь клетки, что вызывает ее осмотический лизис. Это один из важнейших механизмов повреждения эндотелия при преэклампсии. В статье также представлены современные терапевтические стратегии блокады чрезмерной активности системы комплемента. Сделан вывод о необходимости серьезных исследований возможности прогнозирования осложнений беременности, обусловленных дисбалансом системы комплемента, фармакологической коррекции, безопасности и эффективности применяемых препаратов.
Заключение. Помимо упомянутых выше проблем, требует решения наиболее важный вопрос: что именно является непосредственным индуктором чрезмерной активации комплемента при преэклампсии?

Физиологическое развитие полуаллогенной или полностью аллогенной для матери беременности во многом обусловлено правильным функционированием иммунологических процессов, особенно в области наиболее тесного контакта тканей матери и плода, между децидуальной оболочкой и трофобластом. Важную роль в этом взаимодействии от предимплантационной стадии и до родов играет система комплемента [1, 2].

Согласно опубликованным результатам исследований, нарушение регуляции активности комплемента имеет место при таких осложнениях беременности, как самопроизвольный выкидыш, преэклампсия, задержка роста плода, преждевременные роды [1, 3–5].

Считается, что в норме имеет место незначительное, но устойчивое состояние активации системы комплемента. В ответ на патологические стимулы возможны три пути его активации – классический, альтернативный и лектиновый. Ключевым звеном всех трех путей активации является образование С3-конвертазы с дальнейшим сходным каскадом и образованием терминального мембраноатакующего комплекса С5b-9 (МАК), который лизирует патогены. Однако чрезмерная активация комплемента может вызвать повреждение собственных тканей – клубочков почек, гепатоцитов, эндотелиоцитов, нейроцитов и других клеток с последующим нарушением микроциркуляции, микротромбообразованием, снижением перфузии, вплоть до полиорганного/полисистемного поражения.

Из-за столь мощного деструктивного потенциала функционирование каскада белков комплемента в норме строго регулируется рядом ингибиторных белков, блокирующих активацию комплемента у здорового человека. Это регуляторные белки, циркулирующие в плазме крови (фактор H, фактор I и др.), и связанные с мембранами клеток (MCP – ко-фактор мембранного протеина, membrane cofactor protein/CD46, DAF – фактор ускорения распада комплемента, decay-accelerating factor/CD55, протектин/ CD59) [5, 6].

Считается, что физиологически протекающая беременность сопровождается умеренной активацией системы комплемента [6–8]. Выявлена значимая активация комплемента по классическому и лектиновому пути к 36–37-й неделям гестационного процесса [9].

Однако для нормальной беременности характерно сохранение баланса между активацией комплемента, с одной стороны, и увеличением ингибиторных влияний регуляторных белков – с другой [10].

В последние годы активно обсуждается вопрос о роли аберрантной активации системы комплемента в развитии преэклампсии, молекулярные механизмы которой пока до конца не изучены [4, 11, 12].

Наследственные (генетически обусловленные) аномалии комплемента встречаются редко – до 0,03% в общей популяции [13]. Гомозиготный дефицит C2 – один из наиболее часто наследуемых дефектов комплемента, встречающийся у 0,01% населения [14].

Несмотря на то что истинный дефицит комплемента встречается редко, появляется все больше доказательств того, что наследственные генные мутации в регуляторных белках комплемента, приводящие к повышенной активации комплемента, предрасполагают к неблагоприятным исходам беременности [15, 16].

Выявлено, что мутации генов регуляторных факторов H, фактора I, CD46, C3 и фактора B, приводящие к тяжелой дисрегуляции альтернативного пути комплемента, ассоциированы с атипичным гемолитико-уремическим синдромом (aГУС), реже – с мембрано-пролиферативным гломерулонефритом [5]. Интересно, что похожие мутации обнаруживаются у женщин с тяжелой преэклампсией и HELLP-синдромом. Так, Salmon et al. идентифицировали мутации генов CD46, фактора I и фактора H у женщин с преэклампсией и HELLP-синдромом [15]. Гетерозиготные мутации были выявлены авторами у 18% пациенток с сочетанной преэклампсией на фоне аутоиммунного заболевания и у 8,5% пациенток без него.

Генотипирование и секвенирование позволили также выявить в системе комплемента генетические варианты, расположенные в ключевых доменах С3, которые связаны с тяжелой преэклампсией [11]. Wu W. et al. обнаружили полиморфизмы в C6 и MASP1 (ген сериновой протеазы-1, ассоциированный с MBL, кодирует белок, который играет центральную роль в инициации лектинового пути), при которых резко возрастает риск развития ранней и тяжелой преэклампсии [...

Сидорова И.С., Никитина Н.А., Унанян А.Л., Агеев М.Б., Кокин А.А.