Система комплемента при физиологической беременности

В данном литературном обзоре проведен анализ опубликованных за последние 10 лет исследований, посвященных роли системы комплемента в физиологическом развитии беременности. Система комплемента относится к факторам врожденного иммунитета и играет важную роль в сохранении гомеостаза и развитии нормальной беременности. В статье представлены имеющиеся в настоящее время данные об изменениях факторов комплемента от предимплантационной стадии до доношенного срока. Как признается многими авторами, нормальная беременность развивается на фоне умеренной активации системы комплемента, которая сопровождается увеличением экспрессии его регуляторных белков как в материнском кровотоке, так и в плаценте. К концу III триместра обнаружено увеличение концентрации факторов C3, C4d, C9, sC5b-9, анафилатоксинов C3a, С4а, С5а, регулирующего фактора H, а также отношения C4d/C4, C3a/C3. Адекватная плацентация сопровождается локальной экспрессией таких регуляторных белков, как DAF (CD55), CD59 и MCP (CD46), которые блокируют образование конвертаз C3, C5 и сборку MAК на поверхности мембран клеток. Кроме того, изученs роль системы комплемента в процессах имплантации и плацентации, развитии органов и систем плода, подготовки к родам, а также риск развития осложнений беременности и постнатальных заболеваний как у матери, так и у ее ребенка при нарушении комплементарного гомеостаза.
Заключение. Клинические исследования с использованием биомаркеров комплемента в сыворотке крови, моче и плаценте показали прямую связь между нарушением регуляции системы комплемента и неблагоприятными исходами беременности, такими как преэклампсия, задержка роста плода, невынашивание беременности и преждевременные роды.

Система комплемента (или алексин) была идентифицирована более 100 лет назад Jules Bordet, названная так за ее способность «дополнять» роль термостабильных антител в защите организма и лизисе бактерий [1].

Система комплемента относится к факторам врожденного иммунитета и играет важную роль в сохранении гомеостаза и развитии нормальной беременности от момента зачатия до родов [2].

Согласно опубликованным результатам исследований, неконтролируемая активация комплемента во время беременности может приводить к таким осложнениям, как самопроизвольный выкидыш, преэклампсия, преждевременные роды [2–5].

Система комплемента состоит из более чем 30 растворимых в плазме и связанных с мембраной белков, которые действуют по принципу «ферментативного каскада» с последовательной активацией компонентов в ответ на наличие какого-либо антигена (чужеродного или аутоантигена).

Основные функции системы комплемента – это опсонизация (адгезия к поверхности микроорганизмов и рецепторам иммунных комплексов для облегчения фагоцитоза), участие в воспалительных реакциях (анафилатоксины), цитотоксическая функция (элиминация патогена путем перфорации и цитолиза клеток).

Взаимодействие белков комплемента происходит в виде биохимических реакций. Регуляция их действия осуществляется путем первичного распознавания различных молекулярных паттернов. Далее происходит активация белков-детекторов и запускается каскад протеолитических реакций, которые многократно усиливают даже самый слабый первичный сигнал. Вырабатываются миллионы фрагментов белков системы комплемента. И в конце каскада происходит сборка мембран-атакующего комплекса (МАК), который лизирует патоген. Процессы регулируются группой белков-регуляторов (regulators of complement activity – RCA), которые ингибируют силу иммунного ответа.

Считается, что в физиологических условиях имеет место устойчивое состояние активации системы комплемента. Известно три пути его активации – быстрый классический и более медленные, альтернативный и лектиновый. Ключевое событие для всех трех путей – образование С3-конвертазы с дальнейшим сходным каскадом и формированием комплекса С5b-9 (МАК).

Классический путь активации комплемента индуцируется в основном иммуноглобулинами (IgG и IgM), входящими в комплексы антиген-антитело, вследствие чего является главным путем активации гуморального адаптивного иммунного ответа. В роли индуктора могут выступать также ДНК, апоптотические клетки, инфекционные агенты, С-реактивный белок, ß-амилоид и др.

Активация начинается вследствие прикрепления С1q субъединицы С1 к Fc-рецептору иммуноглобулинов (обычно IgG1 и IgМ, фиксированных на поверхности патогена) с образованием фермента С1-эстеразы, а далее идет каскадная последовательная активация С4-С2-СЗ-С5-С6-С7-С8-С9.

Особенно важен компонент СЗ, рецепторы к которому имеются на всех клетках. Конвертаза классического пути (комплекс С4в/С2в) расщепляет СЗ на СЗа и СЗв. C3a, С4а и C5a являются мощными анафилатоксинами, оказывают провоспалительное действие, опосредуют реакции гиперчувствительности немедленного типа, увеличивают проницаемость сосудов микроциркуляции, вызывают вазоконстрикцию.

Образование С3b – ключевое звено как для классического, так и для альтернативного и лектинового путей активации, после которого следует формирование С5b6789 (МАК). МАК трансмембранно встраивается в клетку-мишень, образуя асимметричный цилиндрический канал, через который молекулы воды и электролиты свободно проникают внутрь клетки, что вызывает ее целенаправленный осмотический лизис, остатки мембран и ядер элиминируются. Сборка МАК может ингибироваться белком CD59 или моноклональным антителом.

Необходимо особо отметить, что C1q, помимо участия в классическом пути активации комплемента, имеет и другие функции. C1q модулирует функции иммунной системы и играет важную роль в развитии беременности [6]. При связывании с рецептором cC1qR незрелых дендритных клеток C1q индуцирует транслокацию NF-κB в ядро ​​и последовательную продукцию интерлейкина (IL)-10, IL-12 и фактора некроза опухоли-α с последующим созреванием дендритных клеток [7]. C1q также оказывает антипролиферативное действие на Т-лимфоциты и другие клетки периферической крови (за исключением эритроцитов), что может иметь решающее значение в формировании иммунологической толерантности во время беременности. Кроме того, C1q участвует в процессах ангиогенеза и клиренсе апоптотических клеток [6].

Следует принимать во внимание, что терминальный комплекс (МАК) не всегда стимулируется ферментативным каскадом и часто является быстро самоассоциирующимся мультимолекулярным МАК. Для этого необходимы дополнительные активирующие патогенные лиганды, генетически чужеродная ДНК, РНК, факторы сенсибилизации (к примеру, ревматоидный, наличие гематомы, повреждение тканей, изменения конфигурации и структуры белков (а...

Сидорова И.С., Никитина Н.А., Унанян А.Л., Агеев М.Б., Кокин А.А.