Систематический анализ молекулярного синергизма фолиевой кислоты и фумарата железа при железодефицитной анемии

В настоящей работе представлены результаты системно-биологического анализа синергизма между железом и фолатами – двумя микронутриентами, наиболее часто используемыми для нутрициальной поддержки беременности. И фолаты, и железо необходимы для биосинтеза и осуществления биологических эффектов глутатиона. Анализ симптоматики и молекулярной патофизиологии железодефицитной анемии (ЖДА) показал, что фолаты являются несомненным синергистом железа в осуществлении эритропоэза. Дефициты фолатов и железа характерны для дисфункции щитовидной железы и гипергликемии. Как показано на примере фумарата железа, при выборе препаратов для терапии ЖДА и профилактики железодефицитных состояний у беременной необходимо принимать во внимание важные фармацевтические особенности используемых субстанций железа.
Заключение: К преимуществам фармацевтической субстанции фумарата железа относятся высокая безопасность, высокая биодоступность железа и доказанная эффективность в лечении ЖДА. Комбинация фумарата железа с фолиевой кислотой позволяет не только компенсировать дефицит железа, но и способствовать поддержке процессов эритропоэза, устранению гипергомоцистеинемии и профилактике фолатзависимых пороков развития плода.

Несмотря на свое название, железодефицитная анемия (ЖДА) не является исключительно результатом дефицита только железа [1]. Сложность молекулярных механизмов синергизма железа с микронутриентами приводит к тому, что данный вопрос остается без внимания большинства врачей. Существует по меньшей мере четыре заблуждения, связанные с нехваткой информации по основам молекулярной биологии, физиологии, биохимии и фармакологии.

Во-первых, гомеостаз железа поддерживается 1760 белками протеома человека, уровни которых зависят от экспрессии соответствующих генов [2]. На экспрессию генов влияют многочисленные факторы генетики (полиморфизмы генов, кодирующих белки гомеостаза железа) и факторы внешней среды (поступление витаминов – прежде всего фолатов, цинка и др.). Поэтому, даже если пациентки характеризуются достаточным поступлением железа в организм, у них, тем не менее, риск развития ЖДА может быть повышен.

Во-вторых, результаты детального анализа протеома человека позволяют утверждать, что биологические роли белков гомеостаза железа осуществляются не только при участии ионов железа, но также и гема, и железосерных кластеров 4Fe-4S. Белки гомеостаза железа нуждаются в ионах Cu2+, Mn2+, Zn2+, производных молибдена, витамина В9 (фолиевая кислота), витамина В2, витамина В6, витамина РР, L-аскорбата и др. [2]. Дефициты соответствующих микронутриентов будут снижать активность белков/ферментов гомеостаза железа и повышать риск ЖДА.

В-третьих, субстанция, лежащая в основе того или иного препарата железа, в существенной мере определяет эффективность и безопасность его использования.

В-четвертых, фармакологические показатели всасывания железа определяются присутствием в пище/растворе ионов цинка [3], хелаторов железа (фитиновая кислота и др.), содержанием в пище насыщенных жиров, кислотностью желудочного сока, наличием у пациентки заболеваний желудочно-кишечного тракта [4]. Дефициты железа, фолатов, рибофлавина, витамина В12 вызываются пероральным приемом антибиотиков, эстроген­содержащих и ряда других препаратов [5].

В настоящей работе представлены результаты системно-биологического анализа синергизма между железом и фолатами – двумя микронутриентами, наиболее часто использующимися для нутрициальной поддержки беременности. Систематический компьютерный анализ литературы был проведен в рамках топологического подхода к распознаванию школы Ю.И. Журавлева [6].

В рамках системно-биологического подхода синергизм между любыми двумя микронутриентами рассматривается с трех точек зрения: (1) воздействие обоих микронутриентов как кофакторов на один и тот же белок протеома человека; (2) воздействие обоих микронутриентов на один и тот же молекулярный каскад/процесс; (3) физиологический синергизм, т.е. воздействие на один и тот же физиологический процесс (дыхание, кроветворение, регенерация тканей и др.) [1].

Анализ кофакторов

Анализ 20 500 белков, формирующих протеом человека, показал, что только два белка (а именно, транспортер фолатов SLC46A1 и АТФ-кассетный транспортер ABCG2) непосредственно взаимодействуют и с фолатами, и с ионами железа. Транспортер SLC46A1 может переносить и фолаты, и гем, тем самым увеличивая содержание железа в клетке. Рассмотрим более подробно воздействие обоих микронутриентов на молекулярные каскады и физиологические процессы.

Воздействие на один и тот же молекулярный каскад

В работе по молекулярной фармакологии синергистов железа [2] был установлен список наиболее типичных молекулярных ролей железа, включающий 36 категорий Gene Ontology (GO). Более детальный анализ указал на то, что функциональная категория белков «GO:0006749 Метаболизм глутатиона» является центральным механизмом осуществления синергизма между железом и фолатами.

Важнейший антиоксидантный фермент глутатионпероксидаза-1 (ген GPX1) опосредует синергидные эффекты фолатов и железа. Этот важнейший фермент в защите оксидативного стресса мембран клеток относится к функциональной категории «GO:0006749 Метаболизм глутатиона» и катализирует восстановление гидроперекисей липидов в соответствующие спирты, одновременно восстанавливая перекись водорода до воды, тем самым защищая ткани организма матери и плода от повреждающего воздействия перекисного окисления липидов (ПОЛ) и токсических продуктов метаболических превращений. Снижение активности глутатионпероксидазы-1 приводит к усилению ПОЛ, повреждению клеток, хроническому системному воспалению и прогрессированию гипоксии плода и беременной женщины. Кроме того, сниженная глутатионпероксидазная защита сопутствует развитию токсикоза беременных, провоцирует тошноту, рвоту у беременных, особенно у женщин с нарушениями рациона питания.

Как известно, дефицит фолатов ассоциирован с гипергомоцистеинемией, которая стимулирует развитие хронического системного воспаления, приводящего к атеросклеротическим поражениям сосудов плаценты, тромбообразованию, что провоцирует невынашивание, хроническую фетоплацентарную недостаточность, хроническую внутриутробную гипоксии...

Громова О.А., Торшин И.Ю., Тетруашвили Н.К., Павлович С.В.