Систематический обзор и мета-анализ влияния ингибиторов кальциневрина на долгосрочный прогноз у реципиентов почечного трансплантата

Цель: сравнить долгосрочные результаты применения циклоспорина (ЦсА) и такролимуса (ТЛ) у реципиентов почечного трансплантата (РПТ), полученные в ГКБ № 52 ДЗМ, с систематическим анализом опубликованных исследований по этой теме. Материалы и методы. В 30-летнем (1989–2018) ретроспективном исследовании за период с 2007 по 2012 г. были получены статистически значимые различия по уровню расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ, мл/мин/1,73 м2) между двумя группами РПТ, получавшими ЦсА или ТЛ соответственно. Пациенты, получавшие ТЛ, были моложе, среди них было больше мужчин и выживаемость была лучше (р<0,05). Мы провели мета-анализ, чтобы сравнить эффекты ЦсА и ТЛ на СКФ и выживаемость. В электронных базах PUBMed, MEDLINE, ScOPUS и в Кокрановской библиотеке был проведен поиск исследований, сравнивавших варианты поддерживающей иммуносупрессии на основе ТЛ и ЦсА в экспериментальной и контрольной группах соответственно на протяжении не менее года после аллотрансплантации почки. Первичным результатом исследований была выживаемость пациента, вторичным результатом была функция почечного трансплантата, определяемая по клиренсу креатинина (CКФ, мл/мин) в пробе Реберга или по формуле Кокрофта–Голта, или по рСКФ в уравнении CKD-EPI, MDRD, Нанкивелла. Мета-анализ пропорций проводился с использованием преобразования Фримана–Туки для вычисления взвешенной суммарной доли по модели фиксированных и случайных эффектов. Для оценки дихотомических переменных использовали отношения шансов (ОШ), для непрерывных переменных – средние различия (СР) и 95% доверительные интервалы (ДИ) для обеих переменных. Из общего числа найденных 678 исследований в систематический обзор и мета-анализ были включены 16 и наше собственное с общим числом 12 181 пациент (в экспериментальной [n=6504] и в контрольной [n=5677] группах). Результаты. В мета-анализ было включено 12 рандомизированных и 4 нерандомизированных контролируемых исследования. Не было различий между двумя группами по возрасту, полу, уровню креатинина и выживаемости пациентов. СКФ была значительно выше для иммуносупрессивных схем на основе ТЛ, чем для ЦсА в фиксированной модели (CР=0,451, 95% ДИ от 0,39 до 0,5; р<0,001) и в случайной модели (СР=0,641, 95% ДИ от 0,286 до 0,996; р<0,001). Данные мета-анализа по СКФ были значительно гетерогенными: I2=96,96%, 95% ДИ от 95,8 дO 97,79, Q-тест; р<0,0001, однако тест Бегга (р=0,815) и тест Эггера (р=0,456) не предполагают наличия систематической ошибки публикаций в данном случае. Выводы. Мета-анализ показал, что по сравнению с ЦсА ТЛ имеет преимущество только по влиянию на СКФ. Различия в определении исходных СКФ и калибровке уровня креатинина, вероятно, могут объяснять неоднородность полученных результатов в данном мета-анализе. Эти факторы должны учитывать исследователи и клиницисты при интерпретации оценок СКФ. В связи с этим актуально применение единой рСКФ для РПТ.

Введение

Тройная иммуносупрессивная схема терапии ингибиторами кальциневрина, антиметаболитами и глюкокортикостероидами является общепризнанной для реципиентов почечного трансплантата [1]. Трансплантация почки снижает риск смерти и улучшает качество жизни диализных больных [2]. За последние 20 лет трансплантация почки улучшилась, а число реципиентов значительно возросло благодаря применению ингибиторов кальциневрина [3]. Однако различное влияние циклоспорина (ЦсА) и такролимуса (ТЛ) на долгосрочный прогноз пациентов до сих пор обсуждается [4].

Материалы и методы

Проводя собственное 30-летнее (с 1989 по 2018 г.) ретроспективное исследование среди реципиентов почечного трансплантата (РПТ), мы выявили статистически значимые различия по уровню расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) мл/мин/1,73 м2, вычисленной по формуле MDRD [5], Ме (95% ДИ) 41 [28–56] vs 48 [36–60], р=0,002, между двумя группами пациентов, получавших ЦсА или ТЛ соответственно за период с 2007 по 2012 г. (табл. 1).

Те же пациенты достоверно различались по возрасту, полу и выживаемости. Пациенты, получавшие ТЛ, были моложе, среди них было больше мужчин и выживаемость была лучше (табл. 2).

Поэтому мы решили использовать мета-анализ, чтобы сравнить воздействие ЦсА и ТЛ на СКФ и выживаемость, нивелируя значение возраста и пола реципиентов.

В электронных базах данных PubMed, MEDLINE, Scopus и в Кокрановской библиотеке был проведен поиск подходящих исследований, опубликованных до 2022 г., в которых проводилось сравнение поддерживающей иммуносупрессии на основе ТЛ и ЦсА в экспериментальной и контрольной группах соответственно. Стратегия поиска включала следующие термины: аллотрансплантация почки, ингибиторы кальциневрина, ЦсА, ТЛ, СКФ, рСКФ, смертность РПТ.

В мета-анализ включались рандомизированные контролируемые и ретроспективные исследования, сравнивавшие эффекты ЦсА и ТЛ у РПТ. За влиянием ингибиторов кальциневрина на функцию почечного трансплантата и выживаемость пациентов наблюдали в течение года или более после аллотрансплантации почки. Первичным результатом исследований была выживаемость пациента, вторичным результатом была функция почечного трансплантата, определяемая по клиренсу креатинина, СКФ (мл/мин) или рСКФ (мл/мин/1,73 м2). В обзор были включены работы, которые соответствовали условиям отчетности для систематических обзоров и метаанализа (PRISMA) [6].

Из каждого исследования была извлечена следующая информация: имена авторов, название журнала, страна, место, продолжительность наблюдения, общее число включенных РПТ, их характеристики (возраст, пол), лабораторные (креатинин), клинические (СКФ, рСКФ) данные и результаты исследования (выживаемость) отдельно для группы ЦсА и ТЛ. Два автора (Н. и М.) независимо друг от друга проверили электронные заголовки, аннотации и полные тексты статей. Разногласия были разрешены путем консенсуса с третьим автором (З.). Качество включенных исследований оценивали с использованием шкалы NOS (Newcastle–Ottawa Scale – форма оценки качества Ньюкасл–Оттава для когортных исследований) [7] и руководства Caucus Blue [8].

Непрерывные переменные выражали как средние различия (СР) и 95% доверительный интервал (ДИ), а дихотомические переменные выражали как отношение (ОШ) и 95% ДИ. Метаанализ пропорций проводился по методу Мантела–Ханзела с использованием преобразования Фримана–Туки для вычисления взвешенной суммарной доли по модели фиксированных и случайных эффектов. Если в первоначальных исследованиях наблюдалась значительная неоднородность, использовалась модель случайных эффектов. В противном случае использовалась модель с фиксированными эффектами. Гетерогенность модели оценивали с использованием p-значения Q-теста Кокрейна [9] и индекса I2. Индекс I2 выше 75% указывает на неоднородность от средней до высокой [10]. Для проверки систематической ошибки публикации мы применяли метод линейной регрессии Эггера и метод ранговой корреляции Бегга с испол...

Новикова М.С., Минушкина Л.О., Котенко О.Н., Затейщиков Д.А., Боева О.И., Аллазова С.С., Шилов Е.М.