Ситаглиптин: настоящие позиции и перспективы в терапии сахарного диабета 2 типа

Рассматриваются механизмы действия и возможности применения ингибитора дипептидилпептидазы-4 ситаглиптина при различных вариантах сахарного диабета (СД). Подчеркивается, что ситаглиптин – наиболее изученный препарат класса глиптинов, позволяющий контролировать гликемию при низком риске гипогликемии, нейтральном влиянии на массу тела и хорошей переносимости. Его применение патогенетически обосновано не только на ранних стадиях СД 2 типа, но и при длительном стаже заболевания, в т. ч. на фоне инсулинотерапии. Плейотропные эффекты, не связанные с влиянием на гликемию, и хорошая переносимость ситаглиптина (потенциальное кардиопротективное действие, иммуномодулирующий эффект) открывают перспективы его применения в особых группах пациентов – на фоне заболеваний сердечно-сосудистой системы, при СД 1 типа и посттрансплантационном диабете.

Современный взгляд на пато­генез сахарного диабета 2 ти­па (СД2) отражает термин “смертельный октет” (“ominous octet”): классическая патогенетиче­ская триада (резистентность к инсули­ну мышц и печени + прогрессирующая β-клеточная недостаточность) допол­няется 5 дополнительными элементами, вносящими свой вклад в формиро­вание и прогрессирование заболевания (нарушения нейроэндокринных взаи­модействий в желудочно-кишечном тракте; повышение липолиза в адипо­цитах; усиление секреции глюкагона; повышение ренальной реабсорбции глюкозы; инсулинорезистентность центральной нервной системы с раз­витием нарушений регуляции аппети­та) [1]. Терапия, основанная на инкре­тиновом эффекте и представленная двумя классами препаратов – агони­стами рецепторов глюкагоноподобно­го пептида 1 (ГПП-1) и ингибитора­ми дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), благодаря основным и плейотропным эффектам идеально вписывается в современную концепцию патогенети­чески обоснованной терапии СД2 с воздействием и на дополнительные, и на классические механизмы развития заболевания. Современное понимание адекватного гликемического контро­ля, основанное на анализе результатов крупных клинических исследований, сфокусировано на уменьшении риска гипогликемии и прибавки массы тела для снижения вероятности развития осложнений и уровня смертности при диабете [2]. Именно такой взгляд выдвинул ингибиторы ДПП-4 в первый ряд терапии СД2. В алгоритмах специ­ализированной медицинской помощи больным диабетом (2011, выпуск 5) ингибиторы ДПП-4 предлагаются в качестве одного из классов препа­ратов первого выбора в монотерапии начальных стадий развития СД2 при уровне гликированного гемоглобина (HbA1c) 6,5–7,5 % [3]. В РФ сегодня для клинического применения зареги­стрировано три препарата указанной группы – ситаглиптин, вилдаглиптин и саксаглиптин. Различия имеющих­ся на сегодняшний день ингибиторов ДПП-4 определяются особенностями метаболизма (саксаглиптин и вилда­глиптин метаболизируются в печени в отличие от ситаглиптина), экскреции, рекомендуемых доз, кратности при­ема. Вместе с тем по эффективности препараты сходны в отношении степе­ни снижения HbA1c, профиля безопас­ности и переносимости [4].

Ситаглиптин: прямые и плейотропные эффекты

Первый ингибитор ДПП-4 сита­глиптин был одобрен в качестве пре­парата терапии СД2 в 2006 г. [4]. На сегодняшний день он остается самым изученным представителем класса глиптинов, своеобразным эталоном сравнительной оценки эффектов пре­паратов этого или другого класса саха­роснижающих средств. Анализ мно­жества клинических исследований ситаглиптина длительностью от 12 до 52 недель демонстрирует, что препарат снижает уровень HbA1c через 12 недель терапии на 0,65 %, через 18–24 недель – на 0,84–0,85 %, через 30 недель – на 1,0 % и через 52 недели – на 0,67 %. Данные результаты немного уступа­ют эффектам препаратов сульфонил­мочевины, сопоставимы с эффектами метформина и глитазонов [5]. Однако, по данным 2-летнего сравнительного клинического исследования T. Seck и соавт. (2010), в отношении влияния на HbA1c ситаглиптин продемонстриро­вал эффективность, сравнимую с тако­вой глипизида [6].

Ситаглиптин – селективный инги­битор ДПП-4 суточного действия, рекомендованный как для моно-, так и для комбинированной терапии (совместно с метформином, препара­тами сульфонилмочевины, глитазонами, инсулином) для однократного приема. Вместе с тем гликемический ответ на прием 100 мг ситаглиптина однократно и 50 мг двукратно не раз­личается [7], что вполне оправдывает применение фиксированной комбина­ции метформин/ситаглиптин в режиме двукратного приема.

Мембранный фермент ДПП-4 экс­прессируется во многих тканях (почки, кишечник, эндотелий сосудов, экзо­кринная часть поджелудочной железы, желудочно-кишечный тракт, били­арный тракт, тимус, лимфатические узлы, матка, плацента, предстательная железа, миокард, мозг, надпочечники, молочный и слюнные железы) и вклю­чен в широкий спектр метаболических процессов [8]. Известно, что ДПП-4 обнаруживается в семенной и цере­броспинальной жидкостях. Вместе с тем функция ДПП-4 на сегодняшний день изучена не полностью. Известные сегодня плейотропные эффекты инги­биторов ДПП-4 определяются влия­нием на активность нейропептидов, желудочно-кишечных гормонов, цито­кинов и хемокинов, а также иммуномо­дулирующим действием [9]. Наличие плейотропных эффектов побудило интерес к клинической значимости этих препаратов, прежде всего в кон­тексте безопасности.

Побочные эффекты ситаглиптина: данные мета-анализов

Гипогликемии

В монотерапии ингибиторы ДПП-4 только в крайне редких случаях могут провоцировать развитие гипоглике­мии, риск которых сопоставим с тако­вым при применении плацебо [10]. Риск повышается при совместном применении ингибиторов ДПП-4 и препаратов сульфонилмочевины или инсулина; в этих случаях дозы послед­них должны быть снижены [4, 11].

Влияние на масс...

Друк И.В., Нечаева Г.И., Кореннова О.Ю.