Склеростин и его ингибиторы – новая концепция в лечении заболеваний костей: известное прошлое, многообещающее будущее – И.Ю. Головач

В соответствии с современной концепцией лечения остеопороза (ОП) антирезорбтивные агенты служат препаратом первой линии для уменьшения риска переломов костей у пациентов с ОП, а препараты анаболического действия обычно рекомендуются только при выраженном/тяжелом ОП. При потере костной массы микроструктура кости (микроархитектоника) не может быть восстановлена только за счет влияния на функцию остеокластов. Таким образом, будущая парадигма лечения ОП будет направлена на реверсию ОП за счет максимального увеличения костной массы и сохранения микроархитектоники на начальной стадии, а достигнутые результаты будут поддерживаться за счет антирезорбтивной терапии, применяемой на второй стадии.

Среди костных заболеваний наиболее распространенным и драматичным по последствиям остается остеопороз (ОП). С клинических позиций развитие ОП определяется многочисленными факторами: возрастом, массой тела, наступлением менопаузы, приемом глюкокортикоидов и других препаратов, влияющих на костный метаболизм, сопутствующими заболеваниями, др. На тканевом уровне эти факторы приводят к дисбалансу остеокластопосредованной костной резорбции и остеобластопосредованного костного формирования с нарушением нормального гомеостаза костной системы и как следствие – к потерям костной массы.

Современные концепции фармакологического лечения ОП фокусируют свое внимание на усилиях по ограничению остеокластопосредованной костной резорбции. Наиболее изученными и распространенными препаратами являются азотсодержащие бисфосфонаты, которые индуцируют апоптоз остеокластов. Активность остеокластов ограничивают также кальцитонин, эстрогены, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, а также новый утвержденный антирезорбтивный препарат деносумаб, представляющий собой гуманизированное антитело против рецептора активатора нуклеарного фактора κВ (NF-κВ), который функционирует как ингибитор образования остеокластов.

В США, Канаде, России, некоторых странах Европы утвержден анаболический агент терипаратид, который пока в единственном числе выступает в качестве противовеса всей армаде антирезорбтивных препаратов. Однако последние экспериментальные и клинические исследования указывают на то, что данная ситуация должна коренным образом измениться в ближайшем будущем. Это связано в первую очень с открытием новых молекул, регулирующих костный гомеостаз. Среди таких молекул выгодно выделяется склеростин [1]. В самом деле, последние доклинические и ранние клинические исследования склеростина могут открыть широкий путь к созданию новых анаболических препаратов, что пополнят существующий фармакологический арсенал.

Склеростин (SOST) является эндогенным ингибитором канонического Wnt/β-катенин-сигнального пути. В его присутствии предшественники остеобластов не подвергаются воздействию Wnt-сигнала, в результате процесс дифференциации остеобластов приостанавливается. В последние годы внимание к Wnt-сигнальному пути приковано в связи с открытием его влияния на процессы формирования и регенерации костной ткани, а модуляция этого пути может оказаться полезной в лечение ОП и других костных заболеваний [8, 12, 16]. Одновременно изучение ряда редких генетических заболеваний, в частности остеосклерозирующих, позволило выявить участие Wnt-сигнального пути в регуляции формирования костной ткани [1].

С другой стороны, склеростин, который продуцируется остеоцитами, ограничивает процесс формирования костной ткани во избежание избыточного окостенения. Например, при генетически детерминированных заболеваниях костной ткани, проявляющихся избыточным окостенением (склеросклероз, болезнь ван Бухема), установлен дефект гена, отвечающего за экспрессию склеростина. Дефект, приводящий к склеростерозу, был определен в гене, названном SOST, который локализуется в хромосоме 17q12-21 и кодирует белок склеростин [10].

Сегодня известно, что склеростин представляет собой циркулирующий ингибитор сигнального пути Wnt, который продуцируется остеоцитами и подавляет функцию рецептор-связывающего протеина LPR5. Антитела, направленные против склеростина, должны, таким образом, обладать анаболическими свойствами (рис. 1). Склеростин-нейтрализующие моноклональные антитела (Scl-Ab) блокируют остеоцит-продуцированный склеростин, который является антагонистом Wnt-сигнального пути и предотвращает связывание Wnt и корецептора LRP5/6. Связанный/блокированный склеростин позволяет связаться Wnt с комплексом LRP5/6, тем самым стимулируя активность Wnt/β-катенин сигнального пути в остеобластах, что приводит в конечном итоге к увеличению их остеосинтетической активности и повышению костеобразования.

За последние две декады появилось огромное количество работ о ведущей роли Wnt/β-катенин-сигнального пути в дифференциации остеобластов, пролиферации, выживании и в конечном счете в формировании новой костной ткани [12, 13, 26, 32]. Как множество подобных регулирующих сетей, Wnt-сигналлинг модулируется комплексом агонистов и антагонистов, соотносительное действие которых определяет, будет ли Wnt-сигнальный путь стимулироваться или же ингибироваться. Склеростин идентифицирован только десять лет назад как гликопротеин, что продуцируется остеоцитами, и способен блокировать связывание Wnt и корецептора LRP5/6. Интересно, что у людей с гетерозиготной мутацией, приводящей к инактивации склеростина, сывороточные уровни склеростина приблизительно наполовину ниже нормы, но темпы формирования костной ткани значительно увеличены. Такие выводы сразу позволили предположить, что снижение уровня склеростина может быть новым направлением в регуляции костной массы, что послужило активизации исследований по созданию и апробированию новых анаболических агентов.

И.Ю. Головач