Смена парадигмы фармакотерапии при поздней преэклампсии: преимущество двухкомпонентной гипотензивной терапии по сравнению с однокомпонентной на основе анализа данных вазоактивного статуса беременных

Важным аспектом проблемы эффективности гипотензивной терапии является ее влияние на продукцию вазоактивных факторов, контролирующих артериальное давление (АД). Наиболее часто применяемые метилдопа (Допегит) и нифедипин (Кордафлекс) имеют различные механизмы снижения АД, но их влияние на продукцию вазоактивных факторов у беременных с преэклампсией (ПЭ) не исследовано. 
Цель: Характеристика вазоактивного статуса беременных с поздней ПЭ, получавших различные схемы гипотензивной терапии: однокомпонентную терапию препаратом «Допегит» и двухкомпонентную препаратами «Допегит»+«Кордафлекс».
Материалы и методы: В исследование были включены 47 беременных на сроках после 34 недель. В группу сравнения вошли 18 пациенток с физиологическим течением беременности; в основную группу – 29 беременных с ПЭ: 15 получавших однокомпонентную гипотензивную терапию (Допегит) (группа 1), 14 – двухкомпонентную (Допегит+Кордафлекс) (группа 2). У всех пациенток определяли: 1) гемодинамический статус по данным суточного мониторирования артериального давления с учетом показателей, характеризующих изменения центрального давления в аорте, внутрисердечной гемодинамики и ригидности артерий; 2) гемодинамический статус в фетоплацентарной системе по результатам УЗ-допплеровского исследования; 3) факторы, регулирующие сосудистый тонус, тромбообразование и маркер сердечно-сосудистой недостаточности в периферической крови по результатам иммуноферментного анализа. 
Результаты: Установлен баланс между вазоконстрикторами/вазодилататорами у беременных с поздней ПЭ на фоне обеих схем гипотензивной терапии. При двухкомпонентной терапии гемодинамический статус беременных на фоне лечения оказался более компенсированным. При применении обеих схем терапии отмечено повышение в крови беременных антитромбина, что, по-видимому, обусловлено эффектами Допегита. 
Заключение: В поздние сроки беременности при ПЭ гипотензивная терапия обеспечивает контроль гуморальной регуляции сосудистого тонуса и способствует балансу между вазоконстрикторами и вазодилататорами. Применение двух гипотензивных препаратов с разными механизмами действия более благоприятно действует на сердечно-сосудистую систему беременных и адекватно регулирует синтетическую функцию эндотелиальных клеток. 

Вклад авторов: Зиганшина М.М., Ходжаева З.С., Баранов И.И. – концепция и дизайн исследования; 
Муминова К.Т., Ходжаева З.С., Ошхунова М.С. – рекрутинг пациенток в исследование, получение данных гемодинамического профиля; Зиганшина М.М. – проведение ИФА, статистическая обработка данных; 
Зиганшина М.М., Муминова К.Т. – написание рукописи; Ходжаева З.С., Баранов И.И. – редактирование рукописи.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Финансирование: Работа выполнена в рамках Государственного задания МЗ РФ № 121040600435-0 «Обоснование персонализированных подходов к антигипертензивной терапии при ГРБ и ПЭ».
Одобрение Этического комитета: Исследование было одобрено локальным Этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России (протокол № 5 от 27 мая 2021 г.).
Согласие пациентов на публикацию: Пациенты подписали информированное согласие на публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу 
у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Зиганшина М.М., Муминова К.Т., Ходжаева З.С., Ошхунова М.С., Баранов И.И. Смена парадигмы фармакотерапии при поздней преэклампсии: преимущество двухкомпонентной гипотензивной терапии по сравнению с однокомпонентной на основе анализа данных вазоактивного статуса беременных.
Акушерство и гинекология. 2023; 12: 104-113
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2023.240

Гипотензивная терапия пациенток с гипертензивными расстройствами во время беременности ограничена небольшим спектром лекарственных средств (ЛС), которые не обладают тератогенным эффектом. Наиболее часто применяемыми гипотензивными препаратами при беременности являются: препарат центрального действия, альфа2-адреномиметик, оказывающий тормозящий эффект на симпатическую импульсацию, Допегит (действующее вещество – метилдопа) и пролонгированный селективный блокатор кальциевых каналов Кордафлекс (действующее вещество – нифедипин). Допегит составляет первую линию гипотензивной терапии, при неэффективности которой дополнительно назначается Кордафлекс [1]. Их эффективность при преэклампсии (ПЭ) определяется клиническим фенотипом. При ПЭ ранней манифестации (рПЭ) гипотензивная терапия практически неэффективна и пролонгирование беременности весьма непродолжительно. При ПЭ поздней манифестации (пПЭ), патогенез которой обусловливается материнским фактором, связанным с предсуществующей эндотелиальной дисфункцией и ее усугублением вследствие развития стерильного воспаления в тканях плаценты [2], гипотензивная терапия более эффективна. Оба препарата вызывают вазодилатацию, снижая общее периферическое сопротивление сосудов за счет разных механизмов. Но влияние этих препаратов на вазоактивные медиаторы эндотелиальной дисфункции при ПЭ исследовано недостаточно. Имеются данные, главным образом in vitro исследований, демонстрирующие влияние метилдопы [3, 4] и нифедипина [5, 6] на продукцию эндогенного оксида азота (NO).

Наши предыдущие исследования, посвященные расширению понимания механизмов действия Допегита и Кордафлекса на сердечно-сосудистую систему при беременности, выявили значимое влияние этих препаратов на материнскую гемодинамику [7]. Было установлено, что провоспалительный фон и степень деструкции эндотелиального гликокаликса (эГК) системы кровообращения выражены в разной степени при рПЭ и пПЭ на фоне применения Допегита и Допегита в комбинации с Кордафлексом [8, 9]. Провоспалительные стимулы являются фактором деструкции эГК – структуры, участвующей в механотрансдукции, процессе, в результате которого происходят активация эндотелиальной синтазы NO (eNOS) и синтез эндогенного вазодилататора – NO [10, 11]. Также эГК служит в качестве «депо» для вазоактивных факторов и факторов, регулирующих сосудистый гемостаз. Учитывая результаты наших предыдущих исследований, выявивших связь между деструкцией эГК и нарушениями гемодинамики [12], и различный гликокаликс-протективный эффект гипотензивной терапии при разных клинических фенотипах ПЭ [7–9], нами было высказано предположение о нарушении баланса вазоконстрикторов/вазодилататоров у пациенток с ПЭ. Для его подтверждения проведено изучение «вазоактивного статуса» беременных с рПЭ на фоне назначения Допегита и его комбинации с Кордафлексом. Вазоактивный статус, под которым мы понимаем характеристику эндотелия и сосудов по количественным и функциональным показателям (включая показатели гемодинамики и показатели, отражающие способность эндотелия к продукции вазоактивных факторов), определяемым с помощью стандартных клинических и лабораторных методов, свидетельствовал о неэффективности гипотензивной терапии при рПЭ при обеих схемах лечения [13].

Целью данного исследования явилась характеристика вазоактивного статуса беременных с пПЭ, получающих различные схемы гипотензивной терапии: однокомпонентную терапию препаратом «Допегит» и двухкомпонентную терапию препаратами «Допегит»+«Кордафлекс».

Материалы и методы

Дизайн и критерии отбора исследования

Нерандомизированное контролируемое исследование, организованное по принципам Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации, проводилось на базе ФГБУ «НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России (далее Центр) в период с 10.01.2021 г. по 31.06.2023 г. Локальный этический комитет Центра одобрил план исследования и форму информированного согласия (протокол № 5 от 27 мая 2021 г.). В исследование включались 47 беременных на сроках, соответствующих срокам манифестации ПЭ с поздним началом (после 34 недель). Группу сравнения составили 18 беременных с физиологическим течением беременности. В основную группу были включены 29 беременных с ПЭ: на поздних сроках однокомпонентную гипотензивную терапию получали 15 (основная группа 1), двухкомпонентную – 14 беременных (основная группа 2). Критерии включения в обе группы, а также критерии невключения описаны в [13], поскольку данное исследование было частью цитируемого выше. Отбор беременных в исследование осуществлялся методом подбора пар на основании возраста, индекса массы тела (ИМТ) и срока беременности.

Схемы гипотензивной терапии

Все пациентки основной группы получали гипотензивную терапию, которая назначалась при АД≥140/90 мм рт. ст. согласно клиническим рекомендациями Минздрава РФ [1]. Беременным проводили суточное мониторирование артериального давления (СМАД, прибор BPLab, «Петр Телегин», Н...

Зиганшина М.М., Муминова К.Т., Ходжаева З.С., Ошхунова М.С., Баранов И.И.