Акушерство и Гинекология №1 / 2015
Содержание ангиогенных факторов и интерлейкина-8 в сыворотке крови и фолликулярной жидкости пациенток с высоким риском развития синдрома гиперстимуляции яичников при замене триггера овуляции
ФГБУ Научный центр акушерства гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва. 117 997 Россия, Москва, ул. Опарина, 4
Цель исследования. Изучить концентрации ангиогенных факторов (сосудисто-эндотелиальный фактор роста (VEGF-А) и его рецепторы 1-го и 2-го типа) и интерлейкина 8 (IL-8) у пациенток с высоким риском развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) при замене триггера овуляции и различных вариантах поддержки лютеиновой фазы.
Материал и методы. В исследование включена 51 пациентка с высоким риском развития СГЯ, проходящая программу ЭКО в рамках протокола с антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (антГнРГ). В зависимости от выбранного триггера овуляции пациентки были разделены на три группы. В I группе использовался агонист ГнРГ (аГнРГ), во II группе – аГнРГ совместно с хорионическим гонадотропином (ХГЧ), в III группе – ХГЧ.
Результаты исследования. Установлено, что содержание VEGF-A в сыворотке крови в день трансвагинальной пункции яичников (ТВП) достоверно выше у пациенток III группы по сравнению с результатами, полученными у I группы пациенток, также отмечалась тенденция к увеличению концентрации VEGF-A во II группе по сравнению с результатами I группы. В содержании рецепторов VEGF-R1 в сыворотке крови женщин исследуемых групп не было выявлено достоверных различий. Концентрация рецепторов VEGF-R2 статистически значимо выше в сыворотке крови женщин III группы по сравнению с результатами, полученными в I и II группах, как в день ТВП, так и в день переноса эмбрионов (ПЭ). При исследовании уровней ангиогенных факторов и IL-8 в фолликулярной жидкости женщин I, II и III групп выявлено увеличение уровня IL-8 у женщин I группы, достоверно значимое по сравнению с данными пациенток группы II. Частота наступления клинической беременности составила 44,44% в I группе, 16,67% – во II группе и 26,67% – в III группе, при частоте прерывания беременности до 12 недель – 16,67, 5,55, 6,67% соответственно. Частота развития СГЯ легкой степени тяжести составила 11,11% в группе с аГнРГ, 22,22% – в группе с аГнРГ и ХГЧ и 33,33% – в группе с ХГЧ. СГЯ средней степени тяжести развился только в III группе и составил 13,33%. Не зарегистрировано ни одного случая развития СГЯ тяжелой степени во всех исследуемых группах.
Заключение. У пациенток, использовавших в качестве триггера овуляции ХГЧ, статистически значимо выше концентрация VEGF-A и его рецепторов 2-го типа в сыворотке крови в день ТВП яичников по сравнению с результатами группы, где для финального дозревания ооцитов вводили аГнРГ. Это подтверждает ассоциацию между концентрацией VEGF-A и развитием СГЯ, а также позволяет говорить о снижении частоты возникновения СГЯ при использовании аГнРГ в качестве триггера овуляции.
Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) – системное заболевание, характеризующееся повышением проницаемости стенки капилляров, что приводит к выходу внутрисосудистой жидкости во внесосудистое пространство. Тяжелая степень СГЯ характеризуется риском развития тромбозов, нарушением функции печени, почек и возникновением респираторного дистресс-синдрома. Частота возникновения СГЯ составляет 0,5–33% в зависимости от схемы стимуляции суперовуляции [1].
До сих пор этиология и патогенез данного состояния являются предметом изучения. Наиболее вероятным патогенетическим фактором является избыточная секреция яичниками в ответ на стимуляцию суперовуляции вазоактивных цитокинов, таких как сосудисто-эндотелиальный фактор роста (VEGF), фактор роста фибробластов, фактор некроза опухоли, интерлейкины (IL)1α, 1β, 6, 8 и др. [2]. По последним данным основными цитокинами, участвующими в развитии сосудистой проницаемости, считаются VEGF и IL-8 [2–4]. VEGF – проангиогенный цитокин, мощный стимулятор эндотелия сосудов, участвующий вз процессах роста фолликула, функционирования желтого тела и ангиогенеза в яичниках. Основная роль в развитии клинических проявлений СГЯ принадлежит VEGF-А [5]. У человека при введении препаратов хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) наблюдается усиление экспрессии VEGF в лютеинизированных клетках гранулезы [6]. Рецепторы VEGF 1-го типа (VEGF-R1) вовлечены в регулирование активности VEGF: они блокируют ангиогенез, действуя как рецептор-антагонист для свободного VEGF [7].
При развитии СГЯ концентрация VEGF-R1 в крови понижается [8]. Активация рецепторов VEGF 2-го типа (VEGF-R2) инициирует пролиферацию клеток, синтез протеаз, разрыв базальной мембраны кровеносных сосудов и начало ангиогенеза [9]. VEGF-А опосредует клиническую картину СГЯ через рецепторы 2-го типа [10].
IL-8 представляет собой хемоаттрактант, активирующий выброс цитокинов нейтрофилами, а также является мощным ангиогенным агентом [10].
На сегодняшний день пусковым фактором развития СГЯ считается введение ХГЧ [11], поэтому для профилактики развития СГЯ было предложено введение агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) в качестве триггера овуляции [12]. Однако при введении аГнРГ увеличивается частота прерывания беременности, что не позволяет этому методу профилактики СГЯ войти в рутинную клиническую практику. Так, Humaidan и соавт. в 2005 г. сообщили о частоте наступления беременности в группе с применением аГнРГ, равной 6%, и частоте прерывания беременности 79% по сравнению с показателями в группе с ХГЧ, где частота наступления беременности составила 36%, а частота прерывания беременности – 4% [13].
Вероятной причиной высокой частоты прерывания беременности при замене триггера овуляции является недостаточность волны лютеинизирующего гормона в ответ на введение аГнРГ, приводящая к неполноценности лютеиновой фазы, в связи с этим идет поиск оптимальной поддержки второй фазы индуцированного цикла [13, 14]. Поэтому в данной работе были использованы два основных варианта поддержки лютеиновой фазы после введения аГнРГ. Одним из них является инъекция ХГЧ в дозе 1500 МЕ в день трансвагинальной пункции (ТВП) яичников и в день переноса эмбрионов (ПЭ) на фоне поддержки лютеиновой фазы микронизированным прогестероном и препаратами эстрадиола [15–17]. Следующей модификацией является одномоментное введение аГнРГ и ХГЧ в дозе 1000 МЕ в день введения триггера овуляции [18].
При сравнительном изучении содержания ангиогенных факторов при введении в качестве триггера овуляции аГнРГ или ХГЧ исследователи получили противоречивые данные.
Так, в исследовании, проведенном Babayof и соавт. в 2006 г. отмечено отсутствие разницы в концентрациях VEGF в сыворотке крови между группами, в одной из которых триггером овуляции был аГнРГ (n=15), а в другой – ХГЧ (n=13). При этом сообщается о 4 случаях СГЯ тяжелой степени в группе с ХГЧ при отсутствии данного осложнения в группе с аГнРГ [19].
Humaidan и соавт. в 2011 г. показали отсутствие разницы в концентрации VEGF в сыворотке крови и в фолликулярной жидкости при инициации овуляции аГнРГ (n=48) и ХГЧ (n=48) [20].
Противоположные данные представлены Cerrillo и соавт. в 2009 г. Ими выявлено статистически достоверное снижение концентрации VEGF в фолликулярной жидкости пациенток, получавших аГнРГ в качестве триггера овуляции (n=20), по сравнению с группой, получившей ХГЧ (n=19). Не было найдено статистически достоверных различий между концентрациями VEGF в сыворотке исследуемых групп. В обеих группах не зарегистрировано случаев развития СГЯ [21]. В литературе исследований, изучающих концентрацию IL-8 при введении аГнРГ и ХГЧ, а также концентрации ангиогенных факторов при одномоментном введении аГнРГ и ХГЧ, на сегодняшний день нет.
Целью данного исследования стало изучить концентрации ангиогенных факторов (VEGF и его рецепторов 1-го и 2-го типа) и IL-8 у пациенток с высоким риском развития СГЯ в протоколах с антагонистом ГнРГ (антГпРГ) при замене триггера овуляции и различных варианта...
