Содержание циркулирующих эндотелиальных прогениторных клеток у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемической природы с сохраненной фракцией выброса левого желудочка

Целью настоящего исследования явилась оценка содержания циркулирующих эндотелиальных прогениторных клеток (ЭПК) различных субпопуляций с фенотипами CD45-CD34+, CD14+CD309+ и CD14+CD309+Tie2+ у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) ишемической природы с сохраненной фракцией выброса левого желудочка. В исследование были включены 126 пациентов (54 мужчины) в возрасте 48—62 года с ангиографически подтвержденной ишемической болезнью сердца (ИБС) и 25 здоровых добровольцев. У 82 (65%) больных с верифицированной ИБС была диагностирована ХСН I—II функционального класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца. Фенотипирование популяций мононуклеарных клеток осуществлялось методом проточной цитофлуориметрии с помощью моноклональных антител, меченных флуорохромами. Циркулирующие ЭПК определялись как CD45-CD34+. Для идентификации субпопуляций ЭПК, коэкспрессирующих антиген CD14, дополнительно определяли антигены СD309(VEGFR2) и Tie2. В группе пациентов с ИБС уровень циркулирующих проангиогенных мононуклеаров с фенотипом CD14+CD309+ и CD14+CD309+Tie2+ зависит от наличия ХСН и количества факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) в большей мере, чем от выраженности и распространенности коронарного атеросклероза. Наиболее важными независимыми предикторами снижения уровня циркулирующих ЭПК с фенотипом CD14+CD309+Tie2+ являются ХСН (отношение шансов — ОШ 1,45 при 95% доверительном интервале — ДИ от 1,12 до 1,88; p=0,004), сахарный диабет 2-го типа (ОШ 1,21 при 95% ДИ от 1,10 до 1,40; p=0,008), NT-proBNP>154 пг/мл (ОШ 1,13 при 95% ДИ от 1,04 до 1,18; p=0,003), гиперлипидемия (ОШ 1,12 при 95% ДИ от 1,05 до 1,23; p=0,005), а также наличие 3 и более традиционных факторов риска развития ССО (ОШ 1,31 при 95% ДИ от 1,12 до 1,49; p=0,008). Негативное влияние факторов риска развития ССО в отношении манифестации ХСН ишемической природы может быть опосредовано дефицитом негемопоэтических циркулирующих ЭПК, мобилизация которых из периферических тканей снижается на ранних этапах формирования дисфункции миокарда.

В ряде проведенных исследований продемонстрирована роль циркулирующих эндотелиальных прогениторных клеток (ЭПК) гемопоэтического происхождения в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний [1, 2]. Так, установлено, что концентрация ЭПК с фенотипом CD45-CD34+может повышаться у пациентов с инфарктом миокарда, нестабильной стенокардией, острым коронарным синдромом [3, 4] и снижаться при субклиническом атеросклерозе, хронической сердечной недостаточности (ХСН) с тотальной контрактильной дисфункцией миокарда [5, 6]. ЭПК обеспечивают реализацию репаративных процессов, затрагивающих эндотелизацию поврежденных участков сосудов, а также ремоделирование внеклеточного матрикса и неоангиогенез [7, 8]. Мобилизация ЭПК, обладающих ангиопоэтическим и органопротекторным потенциалами, регулируется широким спектром провоспалительных цитокинов, сигнальных молекул, включая микро-РНК, факторов, индуцированных ишемией, нейрогормонов, гликопептидов и продуктами окислительного стресса [9]. Вместе с тем зрелые эндотелиальные клетки могут дифференцироваться также из активированных мононуклеаров, мобилизованых из периферических тканей [10, 11]. При этом ЭПК, экспрессирующие CD34+CD45негемопоэтического происхождения, фенотипически неотличимы от примитивных прогениторных клеток иного происхождения и функционально различаются только способностью к колониеобразованию при культивировании [12, 13]. Это создает трудности при идентификации источника продукции ЭПК в случае верификации экспрессии антигена CD34 у CD45негативных мононуклеаров. Более того, не получено подтверждения ассоциации между числом циркулирующих клеток CD45-CD34+, с одной стороны, и выраженностью коронарного атеросклероза и выживаемостью пациентов, с другой [14]. Это привело к попыткам верификации иных субпопуляций ЭПК, коэкспрессирующих наряду с антигеном CD34+ также лиганды роста сосудов VEGFR-2+ (рецептор-2 для эндотелиального фактора роста — vascular endothelial growth factor receptor 2), CD133+, CD14+ и Tie2+ (лиганд тирозинкиназы). Полагают, что в состав гранулоцитов CD34+, экпрессирующих Tie2+ и VEGFR-2+, входят активированные мононуклеары негемопоэтического происхождения, фенотипически отличающиеся дополнительной экспрессией антигена CD14, проявляющих плюрипотентность и служащих потенциальным источником эндотелиоцитов [15]. Для ЭПК фенотипов CD14+CD309+ и CD14+CD309+Tie2+ установлена ассоциация с распространенностью атеросклероза и выживаемостью пациентов с острым коронарным синдромом и инфарктом миокарда [16], однако их роль в формировании ХСН ишемической природы у пациентов с сохраненной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) не установлена.

Целью настоящего исследования явилась оценка содержания циркулирующих ЭПК различных субпопуляций с фенотипами CD45-CD34+, CD14+CD309+ и CD14+CD309+Tie2+ у пациентов с ХСН ишемической природы с сохраненной ФВ ЛЖ.

Материал и методы

В исследование были включены 126 пациентов (54 мужчины) в возрасте 48–62 года с ангиографически подтвержденной ишемической болезнью сердца (ИБС) при наличии стенотического поражения хотя бы одной коронарной артерии (КА) >50% и 25 здоровых добровольцев. У 82 (65%) больных с верифицированной ИБС диагностирована ХСН I–II функционального класса (ФК) по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца, в соответствии с действующими клиническими рекомендациями с ФВ ЛЖ более 35% [17]. ФВ ЛЖ служила критерием включения.Все пациенты дали письменное информированное согласие на участие в исследовании. Характеристика пациентов, принявших участие в исследовании, представлена в табл. 1.

Критериями исключения являлись критические стенозы/окклюзии КА, включая ствол левой и правой КА, обусловливающие необходимость немедленного коронарного шунтирования или ангиопластики; Q-инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия на протяжении 30 сут до включения в исследование, стенокардия напряжения IV ФК, острая или хроническая сердечная недостаточность IV ФК, неконтролируемая артериальная гипертензия (АГ), симптоматическая АГ, декомпенсированный сахарный диабет (СД), необходимость в проведении инсулинотерапии, тяжелые заболевания печени и почек, онкологические заболевания, инфекционные заболевания в течение 3 нед до момента скринингового обследования пациента, перенесенный мозговой инсульт, черепно-мозговая травма в течение 3 мес до включения в исследование; индекс массы тела (ИМТ) более 30 кг/м2 и менее 15 кг/м2, уровень креатинина в плазме крови более 440 мкмоль/л, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 35 мл/мин/м2, а также любые другие нарушения, которые, по мнению исследователей, могли препятствовать участию пациентов в исследовании.

С целью верификации ишемической природы заболевания пациентам проводили мультиспиральную компьютерную томографию (МСКТ)-ангиографию и/или коронарографию (КГ). МСКТ-ангиография выполнялась...

Березин А.Е., Кремзер А.А.