Содержание цитокинов в крови новорожденных от матерей с онкологическими заболеваниями, получавших противоопухолевую химиотерапию во время беременности

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.8.136-142

01.09.2018
Просмотров: 58

ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва

Цель исследования. Определить содержание цитокинов, хемокинов, ростовых факторов в периферической крови женщин с онкологическими заболеваниями, принимавших противоопухолевую химиотерапию во время беременности, и в крови их новорожденных.
Материал и методы. Методом мультиплексного анализа проведена оценка содержания 27 факторов в плазме крови женщин, принимавших противоопухолевые химиопрепараты во время беременности, а также в пуповинной и венозной крови их детей. Группу сравнения составили женщины с физиологическим течением беременности и их новорожденные.
Результаты. У женщин с онкологическими заболеваниями, принимавших противоопухолевые химиопрепараты во время беременности, снижена цитокин-продуцирующая способность иммунных клеток относительно соответствующих показателей в группе сравнения. Применяемые матерью лекарственные средства не оказали существенного влияния на уровень цитокинов в пуповинной крови новорожденных. К концу неонатального периода концентрация IL-6, IL-8, IL-9, IL-12, MCP-1, MIP-1β, VEGF, GM-CSF в крови детей снижается по сравнению со значениями в возрасте 3 суток жизни.
Заключение. Применение противоопухолевых химиопрепаратов во время беременности снижает секреторную активность клеток иммунной системы женщин и не оказывает существенного влияния на уровень цитокинов, хемокинов и ростовых факторов в плазме пуповинной крови новорожденных.

Частота выявления онкологических заболеваний во время беременности неуклонно растет: в настоящее время в развитых странах данный показатель составляет 1:1000 [1]. Наиболее распространенными злокачественными заболеваниями, сопряженными с беременностью, являются: рак молочной железы (РМЖ), гематологические болезни, рак шейки матки, рак яичника, рак щитовидной железы. Первое место по частоте выявления занимают РМЖ (10–30:100000) и гемобластозы (10–60:100000 беременных женщин) [2]. Принимая во внимание тот факт, что формирование эффективного противоопухолевого иммунного ответа происходит на Th1-фоне [3], а успешное пролонгирование беременности возможно при условии сдерживания цитотоксического иммунного ответа и поляризации иммунного ответа по Th2-пути [4], оценка баланса провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в периферической крови беременных женщин с онкологическими заболеваниями представляет несомненный интерес.

В настоящее время большое внимание уделяется возможности применения противоопухолевых химиопрепаратов у женщин с онкологическими заболеваниями в течение беременности [5–7]. Противоопухолевые средства способны оказывать выраженное стимулирующее влияние на цитокин-продуцирующую активность иммунных клеток как напрямую, так и за счет активирующего влияния антигенов, появляющихся вследствие разрушения опухолевых клеток [8]. Доказано, что избыточный провоспалительный фон у женщин с РМЖ может оказывать существенное негативное влияние на их когнитивные функции после противоопухолевого лечения [9]. Спектр применяемых во время беременности химиопрепаратов ограничен, поскольку многие из них имеют малую молекулярную массу, липидорастворимы и неионизированы, что благоприятствует их пассивному прохождению через плацентарный барьер. Тем не менее, концентрация их в крови плода находится на низком уровне, что объясняется снижением всасывания препаратов в желудочно-кишечном тракте матери, изменением их фармакокинетики вследствие формирования особого гормонального фона, особенностями гемодинамики (увеличение объема жидкости в организме беременной женщины, приводящее к снижению концентрации препарата и увеличению периода его полувыведения), а также наличием плацентарных белков, регулирующих содержание лекарственных веществ в крови плода [5]. Применение химиопрепаратов в I триместре беременности оказывает наиболее выраженный тератогенный эффект: возможно повреждение сердца, нервной трубки, органов слуха и зрения у плода [10]. В то же время, во II и III триместре основные этапы органогенеза завершены, и риск развития пороков у плода минимален [5]. Однако вопрос о влиянии противоопухолевых лекарственных средств на иммунную систему плода и новорожденного изучен недостаточно.

Цель исследования: определить содержание цитокинов, хемокинов, ростовых факторов в периферической крови женщин с онкологическими заболеваниями, принимавших противоопухолевую химиотерапию во время беременности, и в крови их новорожденных.

Материал и методы исследования

В проспективное когортное исследование включены 10 беременных женщин с онкологическими заболеваниями, получавших химиотерапию во время беременности, и их новорожденные дети. Группу сравнения составили 9 женщин с физиологическим течением беременности и их новорожденные. Осуществляли забор периферической венозной крови у женщин перед родоразрешением, крови из вены пуповины и периферической крови новорожденных в возрасте 3 суток и 1 месяца жизни. Содержание цитокинов в плазме определяли мультиплексным методом на анализаторе Bioplex 200 (Bio-Rad, USA) с применением коммерческого набора (Bio-Rad, USA). Оценивали уровень провоспалительных (интерферон (IFN)γ, фактор некроза опухоли (TNF)α, интерлейкины (IL)-1b, IL-2, IL-6, IL-9, IL-12, IL-15, IL-17) и противовоспалительных (IL-4, IL-5, IL-10, IL-13, антагонист рецептора IL-1 (IL-1Ra)) цитокинов, хемокинов (IL-8, моноцитарный (MCP-1) и эозинофильный (Eotaxin) хемотаксические факторы, макрофагальные белки воспаления (MIP-1α, MIP-1β), хемокин, экспрессируемый и секретируемый Т-клетками при активации (RANTES), индуцируемый интерфероном-γ белок (IP-10)) и ростовых факторов (васкуло-эндотелиальный (VEGF) и тромбоцитарный (PDGF bb) факторы роста, основной фактор роста фибробластов (FGF-b), колониестимулирующие факторы (G-CSF, GM-CSF),...

Список литературы

1. Triunfo S., Scambia G. Cancer in pregnancy: diagnosis, treatment and neonatal outcome. Minerva Ginecol. 2014; 66(3): 325-34.

2. Salani R., Billingsley C., Crafton S. Cancer and pregnancy: an overview for obstetricians and gynecologist. Am. J. Obstet. Gynecol. 2014; 211(1): 7-14.

3. Disis M.L. Immune regulation of cancer. J. Сlin. Oncol. 2010; 28(29): 4531-8.

4. Saito Sh., Nakashima A., Shima T., Ito M. Th1/Th2/Th17 and regulatory T-cell paradigm in pregnancy. Am. J. Reprod. Immunol. 2010;63(6): 601-10.

5. Esposito S., Tenconi R., Preti V., Groppali E., Principi N. Chemotherapy against cancer during pregnancy. Medicine (Baltimore). 2016; 95(38): e4899.

6. Abdalla N., Bizoń M., Piórkowski R., Stanirowski P., Cendrowski K., Sawicki W. Does chemotherapy for gynecological malignancies during pregnancy cause fetal growth restriction? Biomed. Res. Int. 2017; 2017: 7543421.

7. Vandenbroucke T., Verheecke M., Fumagalli M., Lok C., Amant F. Effects of cancer treatment during pregnancy on fetal and child development. Lancet Child Adolesc. Health. 2017; 1(4): 302-10.

8. Seruga B., Zhang H., Bernstein L.J., Tannock I.F. Cytokines and their relationship to the symptoms and outcome of cancer. Nat. Rev. Cancer. 2008; 8(11): 887-99.

9. Cheung Y.T., Ng T., Shwe M., Ho H.K., Foo K.M., Cham M.T. et al. Association of proinflammatory cytokines and chemotherapy-associated cognitive impairment in breast cancer patients: a multi-centered, prospective, cohort study. Ann. Oncol. 2015; 26(7): 1446-51.

10. Walton J.R., Prasad M.R. Obstetric and neonatal outcomes of cancer treated during pregnancy. Clin. Obstet. Gynecol. 2011; 54(4): 567-73.

11. Макиева М.И., Матвеева Н.К., Ванько Л.В., Цой Т.А., Жукова А.С., Шаталова Е.А., Полушкина Е.С., Аверьянова М.В., Тимофеева Л.А., Кречетова Л.В., Зубков В.В., Шмаков Р.Г. Клинико-иммунологическая характеристика новорожденных у матерей с онкологическими заболеваниями. Акушерство и гинекология. 2017; 11: 92-9. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2017.11.92-99

12. Волочаева М.В., Шмаков Р.Г., Зубков В.В. Здоровье детей, рожденных женщинами с раком молочной железы, связанным с беременностью. Акушерство и гинекология. 2014; 7: 33-7.

13. Шахтарина С.В., Даниленко А.А., Щелконогова Л.Н., Павлов В.В. Беременность, роды и состояние здоровья детей, родившихся у женщин с лимфомой Ходжкина после лучевого или комбинированного химиолучевого лечения. Клиническая онкогематология. 2012; 5(3): 218-23.

14. Yang J., Richmond A. The angiostatic activity of interferon-indusible protein-10/CXCL10 in human melanoma depends on binding to CXCR3 but not to glycosaminoglycan. Mol. Ther. 2004; 9(6): 846-55.

Поступила 14.12.2017

Принята в печать 22..12.2017

Об авторах / Для корреспонденции

Жукова Анастасия Сергеевна, научный сотрудник лаборатории клинической иммунологии ФГБУ НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-11-83. E-mail: a_belyaeva@oparina4.ru
Макиева Мзия Ильинична, врач неонатолог, педиатр, зав. по клинической работе отделения новорожденных ФГБУ НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова
Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 531-44-44. Е-mail: m_makieva@oparina4.ru
Ванько Людмила Викторовна, д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории клинической иммунологии ФГБУ НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-11-83. E-mail: lvanko@mail.ru
Вторушина Валентина Валентиновна, к.м.н., врач лаборатории клинической иммунологии ФГБУ НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-11-83. E-mail: vtorushina@inbox.ru
Матвеева Наталия Константиновна, к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории клинической иммунологии ФГБУ НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-11-83. E-mail: matveeva_nk@mail.ru
Цой Татьяна Александровна, врач неонатолог отделения новорожденный отдела неонатологии и педиатрии ФГБУ НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова
Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-26-10. E-mail: t_tsoy@oparina4.ru
Волочаева Мария Вячеславовна, к.м.н., врач акушер-гинеколог второго акушерского физиологического отделения ФГБУ НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-07-77. E-mail: m_volochaeva@oparina4.ru
Тимофеева Лейла Акакиевна, к.м.н., зав. отделением новорожденных отдела неонатологии и педиатрии ФГБУ НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова
Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-08-83. E-mail: l_timofeeva@oparina4.ru
Кречетова Любовь Валентиновна, к.м.н., зав. лабораторией клинической иммунологии ФГБУ НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-11-83. E-mail: k_l_v­­_@mail.ru
Зубков Виктор Васильевич, д.м.н., зав. отделом неонатологии и педиатрии ФГБУ НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-22-66. E-mail: v_zubkov@oparina4.ru
Шмаков Роман Георгиевич, д.м.н., главный врач ФГБУ НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-72-00. E-mail: r_shmakov@oparina4.ru

Для цитирования: Жукова А.С., Макиева М.И., Ванько Л.В., Вторушина В.В., Матвеева Н.К., Цой Т.А., Волочаева М.В., Тимофеева Л.А., Кречетова Л.В., Зубков В.В., Шмаков Р.Г. Содержание цитокинов в крови новорожденных от матерей с онкологическими заболеваниями, получавших противоопухолевую химиотерапию во время беременности. Акушерство и гинекология. 2018; 8: 136-42.
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.8.136-142

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь
Статьи по теме

Смотрите также