Акушерство и Гинекология №8 / 2018
Содержание цитокинов в крови новорожденных от матерей с онкологическими заболеваниями, получавших противоопухолевую химиотерапию во время беременности
ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва
Цель исследования. Определить содержание цитокинов, хемокинов, ростовых факторов в периферической крови женщин с онкологическими заболеваниями, принимавших противоопухолевую химиотерапию во время беременности, и в крови их новорожденных.
Материал и методы. Методом мультиплексного анализа проведена оценка содержания 27 факторов в плазме крови женщин, принимавших противоопухолевые химиопрепараты во время беременности, а также в пуповинной и венозной крови их детей. Группу сравнения составили женщины с физиологическим течением беременности и их новорожденные.
Результаты. У женщин с онкологическими заболеваниями, принимавших противоопухолевые химиопрепараты во время беременности, снижена цитокин-продуцирующая способность иммунных клеток относительно соответствующих показателей в группе сравнения. Применяемые матерью лекарственные средства не оказали существенного влияния на уровень цитокинов в пуповинной крови новорожденных. К концу неонатального периода концентрация IL-6, IL-8, IL-9, IL-12, MCP-1, MIP-1β, VEGF, GM-CSF в крови детей снижается по сравнению со значениями в возрасте 3 суток жизни.
Заключение. Применение противоопухолевых химиопрепаратов во время беременности снижает секреторную активность клеток иммунной системы женщин и не оказывает существенного влияния на уровень цитокинов, хемокинов и ростовых факторов в плазме пуповинной крови новорожденных.
Частота выявления онкологических заболеваний во время беременности неуклонно растет: в настоящее время в развитых странах данный показатель составляет 1:1000 [1]. Наиболее распространенными злокачественными заболеваниями, сопряженными с беременностью, являются: рак молочной железы (РМЖ), гематологические болезни, рак шейки матки, рак яичника, рак щитовидной железы. Первое место по частоте выявления занимают РМЖ (10–30:100000) и гемобластозы (10–60:100000 беременных женщин) [2]. Принимая во внимание тот факт, что формирование эффективного противоопухолевого иммунного ответа происходит на Th1-фоне [3], а успешное пролонгирование беременности возможно при условии сдерживания цитотоксического иммунного ответа и поляризации иммунного ответа по Th2-пути [4], оценка баланса провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в периферической крови беременных женщин с онкологическими заболеваниями представляет несомненный интерес.
В настоящее время большое внимание уделяется возможности применения противоопухолевых химиопрепаратов у женщин с онкологическими заболеваниями в течение беременности [5–7]. Противоопухолевые средства способны оказывать выраженное стимулирующее влияние на цитокин-продуцирующую активность иммунных клеток как напрямую, так и за счет активирующего влияния антигенов, появляющихся вследствие разрушения опухолевых клеток [8]. Доказано, что избыточный провоспалительный фон у женщин с РМЖ может оказывать существенное негативное влияние на их когнитивные функции после противоопухолевого лечения [9]. Спектр применяемых во время беременности химиопрепаратов ограничен, поскольку многие из них имеют малую молекулярную массу, липидорастворимы и неионизированы, что благоприятствует их пассивному прохождению через плацентарный барьер. Тем не менее, концентрация их в крови плода находится на низком уровне, что объясняется снижением всасывания препаратов в желудочно-кишечном тракте матери, изменением их фармакокинетики вследствие формирования особого гормонального фона, особенностями гемодинамики (увеличение объема жидкости в организме беременной женщины, приводящее к снижению концентрации препарата и увеличению периода его полувыведения), а также наличием плацентарных белков, регулирующих содержание лекарственных веществ в крови плода [5]. Применение химиопрепаратов в I триместре беременности оказывает наиболее выраженный тератогенный эффект: возможно повреждение сердца, нервной трубки, органов слуха и зрения у плода [10]. В то же время, во II и III триместре основные этапы органогенеза завершены, и риск развития пороков у плода минимален [5]. Однако вопрос о влиянии противоопухолевых лекарственных средств на иммунную систему плода и новорожденного изучен недостаточно.
Цель исследования: определить содержание цитокинов, хемокинов, ростовых факторов в периферической крови женщин с онкологическими заболеваниями, принимавших противоопухолевую химиотерапию во время беременности, и в крови их новорожденных.
Материал и методы исследования
В проспективное когортное исследование включены 10 беременных женщин с онкологическими заболеваниями, получавших химиотерапию во время беременности, и их новорожденные дети. Группу сравнения составили 9 женщин с физиологическим течением беременности и их новорожденные. Осуществляли забор периферической венозной крови у женщин перед родоразрешением, крови из вены пуповины и периферической крови новорожденных в возрасте 3 суток и 1 месяца жизни. Содержание цитокинов в плазме определяли мультиплексным методом на анализаторе Bioplex 200 (Bio-Rad, USA) с применением коммерческого набора (Bio-Rad, USA). Оценивали уровень провоспалительных (интерферон (IFN)γ, фактор некроза опухоли (TNF)α, интерлейкины (IL)-1b, IL-2, IL-6, IL-9, IL-12, IL-15, IL-17) и противовоспалительных (IL-4, IL-5, IL-10, IL-13, антагонист рецептора IL-1 (IL-1Ra)) цитокинов, хемокинов (IL-8, моноцитарный (MCP-1) и эозинофильный (Eotaxin) хемотаксические факторы, макрофагальные белки воспаления (MIP-1α, MIP-1β), хемокин, экспрессируемый и секретируемый Т-клетками при активации (RANTES), индуцируемый интерфероном-γ белок (IP-10)) и ростовых факторов (васкуло-эндотелиальный (VEGF) и тромбоцитарный (PDGF bb) факторы роста, основной фактор роста фибробластов (FGF-b), колониестимулирующие факторы (G-CSF, GM-CSF), IL-7).
