Содержание маркеров воспаления и цитокинов в крови больных алкогольной кардиомиопатией и ишемической болезнью сердца на разных стадиях сердечной недостаточности

Проведено сравнительное исследование по оценке содержания провоспалительных цитокинов, биомаркеров воспалительного процесса, биохимических индикаторов сердечной недостаточности (СН) и гемодинамических параметров у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) на фоне алкогольной кардиомиопатии (АКМП) и ишемической болезни сердца (ИБС). Всего обследованы 62 пациента мужского пола с клинической картиной ХСН III—IV функциональных классов (ФК) по NYHA, из них 45 — с АКМП и 17 — с ИБС. Отмечены значительное снижение величины фракции выброса (ФВ), дилатация всех камер сердца, а также повышение индекса массы миокарда левого желудочка (ЛЖ) в обеих группах больных. При этом относительная толщина стенки (ОТС) ЛЖ не выходит за пределы нормы, а у больных АКМП достоверно ниже, чем в группе ИБС, что соответствует эксцентрическому типу гипертрофии миокарда. Повышение класса NYHA сочетается с дальнейшим снижением ФВ и повышением конечного диастолического и конечного систолического размеров ЛЖ, а также размером правого желудочка у больных АКМП, а у больных ИБС существенно (на 30%) увеличивается размер предсердий. В плазме крови у больных ИБС выявляется существенное количество эндотоксина в соответствии с представлением о повышенной проницаемости кишечника при хронической СН. Злоупотребление алкоголем усиливает всасывание эндотоксина, о чем свидетельствует увеличение его концентрации у больных АКМП в 3 раза по сравнению с таковой у больных ИБС. Концентрация в крови таких провоспалительных цитокинов, как интерлейкин (IL) 6, IL-8, IL-12, α-фактор некроза опухоли (TNF-α) и его растворимого рецептора (s-TNF-R) существенно повышена при АКМП. При этом в 2 раза увеличивается концентрация фактора острой фазы воспаления — С-реактивного белка. У больных АКМП также многократно возрастает содержание в крови маркера СН — натрийуретического пептида (НУП). В плазме крови больных ИБС выявлено увеличение концентрации провоспалительных цитокинов IL-6, IL-8 и IL-12, но она в 1,5—2,0 раза ниже, чем в группе АКМП, а содержание в крови TNF-α и s-TNF-R не отличается от нормы. Разделение больных АКМП на подгруппы по классу NYHA позволило выявить более высокий прирост концентрации IL-6, IL-8, TNF-α и мозгового НУП, а также эндотоксина с увеличением тяжести СН. В обеих группах больных содержание IL-12, s-TNF-R, трансформирующего β1-фактора роста (TGF-β1) и факторов острой фазы воспаления не отражает тяжесть проявлений СН. У больных ИБС функциональную недостаточность миокарда в наибольшей степени характеризует содержание в крови IL-6, а у больных АКМП — НУП.

Сердце является одной из основных мишеней для токсического действия алкоголя. Обследование 251 пациента с диагнозом «алкогольная зависимость II—III стадии» выявило симптомы патологии сердца у 70%, а диагнозу «алкогольной кардиомиопатии» (АКМП) соответствовали 25% пациентов [1]. Признаки алкогольного поражения сердца обнаруживают у 10—35% лиц, умерших внезапной смертью. Классическая АКМП относится к категории дилатационных и сопровождается пароксизмальной или постоянной фибрилляцией предсердий с признаками недостаточности кровообращения. Прогрессирование АКМП приводит к хронической сердечной недостаточности (ХСН).

Согласно современным представлениям ХСН прогрессирует в результате активации нейрогормонов и выделения цитокинов в ответ на первичное повреждение миокарда [2]. Наиболее важными для развития ХСН считают провоспалительные цитокины: α-фактор некроза опухоли (TNF-α), интерлейкин (IL) 1, IL-6. Они секретируются главным образом мононуклеарными фагоцитами, однако могут вырабатываться и клетками миокарда. Предложена гипотеза, согласно которой отек стенки кишечника при ХСН способствует перемещению бактериального эндотоксина в сосуды слизистой оболочки, что приводит к усилению продукции моноцитами провоспалительных цитокинов в общем кровотоке и различных тканях [3]. Злоупотребление алкоголем является дополнительным фактором, повышающим проницаемость стенки кишечника для бактериальных токсинов, включая липополисахариды. Показано усиление продукции IL-6 в периферических тканях на фоне сердечной недостаточности (СН) при сравнении его концентрации в артериальной и венозной крови [4]. У больных с ХСН в крови может возрастать содержание растворимого СD14 — маркера взаимодействия между клетками и эндотоксином [3].

В крови больных с ХСН со периферическими отеками концентрация эндотоксина повышена, но снижается при терапии диуретиками [5]. Эндотоксин является одним из наиболее мощных стимуляторов продукции TNF-α и других провоспалительных медиаторов. TNF-α в свою очередь считают одним из наиболее важных факторов дисфункции и ремоделирования левого желудочка (ЛЖ), усиленного апоптоза кардиомиоцитов, анорексии и кахексии, снижения кровотока в ткани скелетной мускулатуры и дисфункции эндотелия, а также резистентности к инсулину при СН [1, 6]. Системное введение крысам TNF-α в концентрациях, сопоставимых с теми, что обнаруживают у больных с ХСН, приводит к изменениям в ткани сердца, которые имеют признаки кардиомиопатии при СН [7]. При этом гиперэкспрессия TNF-α в кардиомиоцитах способствует развитию фенотипа сердца, имитирующего отдельные аспекты ХСН, такие как гипертрофия, дилатация желудочков, фиброз, дисфункция клеток [8]. IL-6, концентрация которого возрастает у больных с ХСН, может вызывать гипертрофию миоцитов, дисфункцию миокарда и атрофию скелетных мышц [9]. У генно-модифицированных мышей показана связь IL-6 и его рецепторной субъединицы gp130 с СН [10]. Системное введение крысам IL-6 приводит к концентрической гипертрофии ЛЖ, накоплению коллагена в интерстициальной ткани сердца и повышенной упругости миокарда [11]. Кроме того, в эксперименте показано, что IL-18 повышает экспрессию и образование остеопонтина, который стимулирует фиброз интерстициальной ткани миокарда, а также трансформирующего β1-фактора роста (TGF-β1), усиливающего синтез коллагена и угнетающего активность матриксных металлопротеиназ [12]. Повышенный синтез и пониженная деградация коллагена, а также увеличение активности лизилоксидазы-1, вызывающей образование межмолекулярных сшивок и формирование нерастворимой коллагеновой сети, могут со временем привести к диастолической дисфункции сердца.

В ткани миокарда больных с идиопатической дилатационной кардиомиопатией выявляется IL-1. Кардиотропные эффекты IL-1 включают угнетение сократимости миокарда, стимуляцию апоптоза и гипертрофии миокарда, а также аритмогенный эффект.

Провоспалительные цитокины могут изменять функции миокарда посредством ряда механизмов, включающих стимуляцию гипертрофии и фиброза при прямом действии на кардиомиоциты и фибробласты, угнетения сократимости миокарда за счет влияний на внутриклеточный транспорт Са2+ и передачу сигнала через β-адренорецепторы, индукцию апоптоза и стимуляцию генов, участвующих в ремоделировании миокарда [13]. Непрямой эффект провоспалительных медиаторов в патогенезе ХСН может состоять в угнетении костномозгового кроветворения с развитием анемии, неадекватной активации эндотелия и угнетения сократимости скелетной мускулатуры.

Классический маркер острого воспаления и ответа острой фазы — С-реактивный белок (СРБ) — исследовали у 188 пациентов с идиопатической дилатационной кардиомиопатией [14]. У всех из них фракция выброса (ФВ) ЛЖ была снижена на 40% или больше. Ряд пациентов умерли в течение 5-летнего периода наблюдения, причем в этой гру...

Панченко Л.Ф., Моисеев В.С., Пирожков С.В., Теребилина Н.Н., Наумова Т.А., Баронец В.Ю., Гончаров А.С.