Акушерство и Гинекология №12 / 2018
Соматические мутации в экзоне 2 гена MED12 у женщин с одиночной и множественной миомой матки
ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва
Цель исследования. Поиск генетических маркеров развития миомы матки для оптимизации диагностики, тактики ведения пациенток и прогнозирования риска рецидивирования.
Материал и методы. Сбор образцов тканей 167 миом и аликвот крови от 65 пациенток. Выделение ДНК и амплификация экзона 2 гена MED12. Проведение полимеразной цепной реакции с определением последовательностей методом секвенирования по Сенгеру.
Результаты . Обнаружено различное соотношение соматических мутаций в экзоне 2 гена MED12 у женщин с отягощенным анамнезом и без отягощенного анамнеза, были выявлены различия в распределении мутаций в ходе сравнения женщин с одиночной и множественной миомами матки.
Заключение. Полученные данные позволили обнаружить возможную взаимосвязь мутации исследуемого гена с отягощенным анамнезом. Насыщенность соматическими мутациями подгрупп пациенток с множественными миоматозными узлами указывает на то, что множественные миомы развиваются преимущественно в результате мутаций в гене MED12, что, возможно, в меньшей степени характерно для одиночных узлов.
Миома матки – доброкачественная моноклональная, хорошо отграниченная, капсулированная опухоль, происходящая из гладкомышечных клеток шейки или тела матки – одна из наиболее распространенных доброкачественных опухолей женской половой системы. Она встречается у 40–50% женщин репродуктивного возраста, чаще в позднем репродуктивном и пременопаузальном периодах [1, 2]. Однако в последние десятилетия участились случаи диагностики данного заболевания и у молодых женщин до 30 лет [3].
Миома матки может быть представлена как единичными, так и множественными узлами, при этом чаще диагностируется множественная миома матки. Симптомы заболевания, также как и прогнозы, могут быть самыми разными, в зависимости от размеров, расположения, темпов роста и развития опухолей. Чаще всего у пациенток с миомой матки выявляются боли, кровотечения и нарушение функции соседних органов вследствие сдавления их разрастающейся опухолью. Современные методы лечения включают в себя гормонотерапию и хирургические методы – выполняемые лапароскопическим, лапаротомическим и влагалищным доступами миомэктомии. К сожалению, именно миома матки является наиболее распространенной причиной гистерэктомий во всем мире, что особенно нежелательно у женщин в репродуктивном возрасте [4]. Однако ни один из методов лечения миомы матки не лишен недостатков и не может исключать осложнения и рецидивы. Развитие миомы может вести к бесплодию, осложнять течение беременности, а также вызывать проблемы при вынашивании и в родах [5]. Все это делает миому матки одной из важнейших угроз репродуктивному здоровью женщин и определяет актуальность изучения патогенеза миомы матки, оптимизации диагностики, тактики ведения пациенток и прогнозирования риска рецидивирования данного заболевания.
Несмотря на многочисленные исследования факторов, влияющих на развитие и рост лейомиомы матки, патогенез этого заболевания остается недостаточно изученным. Особый интерес среди факторов, вызывающих развитие миомы матки, представляет генетическая предрасположенность к данному заболеванию, которая подтверждается обнаружением «семейных форм» миомы у 5–10% больных [3], однако конкретных механизмов такой предрасположенности до недавнего времени описано не было [6, 7].
Наиболее значимым открытием последних лет в области изучения генетических механизмов развития миомы матки стало описание соматических мутаций в гене MED12, который кодирует одну из субъединиц медиаторного комплекса РНК-полимеразы II. Многочисленные исследования, опубликованные на протяжении последних 6 лет, показали, что с частотой 50–85% соматические мутации в миомах встречаются именно в экзоне 2 гена MED12 [8–12]. При этом чаще всего обнаруживаются однонуклеотидные замены в 43 и 44 кодонах.
В 2015 году группой авторов было опубликовано исследование [13], согласно которому встраивание в геном мышей мутантного аллеля гена MED12 (самой распространенной мутации, 131G>A) ведет к развитию миом из тех клеток, где работает только мутантный аллель. Если же наблюдалась полная инактивация гена MED12 в некоторых клетках мезенхимы матки мышей, то ни одна копия гена в таком случае не работала, то есть не происходило его экспрессии, при этом никаких изменений в тканях миометрия у таких мышей обнаружено не было. На основании этих результатов авторами был сделан вывод, что полная утрата функции продукта гена MED12 не вызывает развития миом. В случае же мышей, в некоторых клетках миометрия которых экспрессировался только мутантный вариант гена MED12, были обнаружены патологические изменения миометрия, гистологически сходные с лейомиомами. Такая картина наблюдалась уже с 8 недели развития животных.
В предыдущем нашем исследовании мы выявили, что в 50% случаев изученных образцов ткани миом присутствовали соматические мутации в экзоне 2 гена MED12. Хотя полученные нами частоты и оказались несколько меньше данных по другим популяциям, несомненно, что и в российской популяции частота соматических мутаций в гене MED12 довольно высока (около 50% по нашим данным и около 70% в ранее опубликованной работе группы авторов из России) [14]. Также нами была выявлена однонуклеотидная замена в положении 107 Т>G – в двух миоматозных узлах одной и той же пациентки. Эта замена является уникальной, в литературных источниках и базах данных она отсутствует [15]. В ранее опубликованной работе по российской популяции [14] в той же позиции была обнаружена соматическая мутация 107 Т>С.
Учитывая данные о наличии «семейных случаев» развития миом, крайне актуальным представляется изучение соматических мутаций в гене MED12 у женщин с отягощенной наследственностью по миоме. Отдельного изучения также требует вопрос о том, насколько гетерогенными могут быть такие мутации в различных миоматозных узлах, развивающихся у пациенток с множественными миомами.
Цель исследования. Выявление генетического маркера развития миомы матки с целью оптимизации диагностики, тактики ведения пациенток с миомой матки и прогнозирования риска рецидивирования путем оценки и с...
