Соматические мутации в экзоне 2 гена MED12 у женщин с одиночной и множественной миомой матки

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.12.63-70

26.12.2018
38

ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва

Цель исследования. Поиск генетических маркеров развития миомы матки для оптимизации диагностики, тактики ведения пациенток и прогнозирования риска рецидивирования.
Материал и методы. Сбор образцов тканей 167 миом и аликвот крови от 65 пациенток. Выделение ДНК и амплификация экзона 2 гена MED12. Проведение полимеразной цепной реакции с определением последовательностей методом секвенирования по Сенгеру.
Результаты . Обнаружено различное соотношение соматических мутаций в экзоне 2 гена MED12 у женщин с отягощенным анамнезом и без отягощенного анамнеза, были выявлены различия в распределении мутаций в ходе сравнения женщин с одиночной и множественной миомами матки.
Заключение. Полученные данные позволили обнаружить возможную взаимосвязь мутации исследуемого гена с отягощенным анамнезом. Насыщенность соматическими мутациями подгрупп пациенток с множественными миоматозными узлами указывает на то, что множественные миомы развиваются преимущественно в результате мутаций в гене MED12, что, возможно, в меньшей степени характерно для одиночных узлов.

Миома матки – доброкачественная моноклональная, хорошо отграниченная, капсулированная опухоль, происходящая из гладкомышечных клеток шейки или тела матки – одна из наиболее распространенных доброкачественных опухолей женской половой системы. Она встречается у 40–50% женщин репродуктивного возраста, чаще в позднем репродуктивном и пременопаузальном периодах [1, 2]. Однако в последние десятилетия участились случаи диагностики данного заболевания и у молодых женщин до 30 лет [3].

Миома матки может быть представлена как единичными, так и множественными узлами, при этом чаще диагностируется множественная миома матки. Симптомы заболевания, также как и прогнозы, могут быть самыми разными, в зависимости от размеров, расположения, темпов роста и развития опухолей. Чаще всего у пациенток с миомой матки выявляются боли, кровотечения и нарушение функции соседних органов вследствие сдавления их разрастающейся опухолью. Современные методы лечения включают в себя гормонотерапию и хирургические методы – выполняемые лапароскопическим, лапаротомическим и влагалищным доступами миомэктомии. К сожалению, именно миома матки является наиболее распространенной причиной гистерэктомий во всем мире, что особенно нежелательно у женщин в репродуктивном возрасте [4]. Однако ни один из методов лечения миомы матки не лишен недостатков и не может исключать осложнения и рецидивы. Развитие миомы может вести к бесплодию, осложнять течение беременности, а также вызывать проблемы при вынашивании и в родах [5]. Все это делает миому матки одной из важнейших угроз репродуктивному здоровью женщин и определяет актуальность изучения патогенеза миомы матки, оптимизации диагностики, тактики ведения пациенток и прогнозирования риска рецидивирования данного заболевания.

Несмотря на многочисленные исследования факторов, влияющих на развитие и рост лейомиомы матки, патогенез этого заболевания остается недостаточно изученным. Особый интерес среди факторов, вызывающих развитие миомы матки, представляет генетическая предрасположенность к данному заболеванию, которая подтверждается обнаружением «семейных форм» миомы у 5–10% больных [3], однако конкретных механизмов такой предрасположенности до недавнего времени описано не было [6, 7].

Наиболее значимым открытием последних лет в области изучения генетических механизмов развития миомы матки стало описание соматических мутаций в гене MED12, который кодирует одну из субъединиц медиаторного комплекса РНК-полимеразы II. Многочисленные исследования, опубликованные на протяжении последних 6 лет, показали, что с частотой 50–85% соматические мутации в миомах встречаются именно в экзоне 2 гена MED12 [8–12]. При этом чаще всего обнаруживаются однонуклеотидные замены в 43 и 44 кодонах.

В 2015 году группой авторов было опубликовано исследование [13], согласно которому встраивание в геном мышей мутантного аллеля гена MED12 (самой распространенной мутации, 131G>A) ведет к развитию миом из тех клеток, где работает только мутантный аллель. Если же наблюдалась полная инактивация гена MED12 в некоторых клетках мезенхимы матки мышей, то ни одна копия гена в таком случае не работала, то есть не происходило его экспрессии, при этом никаких изменений в тканях миометрия у таких мышей обнаружено не было. На основании этих результатов авторами был сделан вывод, что полная утрата функции продукта гена MED12 не вызывает развития миом. В случае же мышей, в некоторых клетках миометрия которых экспрессировался только мутантный вариант гена MED12, были обнаружены патологические изменения миометрия, гистологически сходные с лейомиомами. Такая картина наблюдалась уже с 8 недели развития животных.

В предыдущем нашем исследовании мы выявили, что в 50% случаев изученных образцов ткани миом присутствовали соматические мутации в экзоне 2 гена MED12. Хотя полученные нами частоты и оказались несколько меньше данных по другим популяциям, несомненно, что и в российской популяции частота соматических мутаций в гене MED12 довольно высока (около 50% по нашим данным и около 70% в ранее опубликованной работе группы авторов из России) [14]. Также нами была выявлена однонуклеотидная замена в положении 107 Т>G – в двух миоматозных узлах одной и той же пациентки. Эта замена является уникальной, в литературных источниках и базах данных она отсутствует [15]. В ранее опубликованной работе по российской популяции [14] в той же позиции была обнаружена соматическая мутация 107 Т>С.

Учитывая данные о наличии «семейных случаев» развития миом, крайне актуальным представляется изучение соматических мутаций в гене MED12 у женщин с отягощенной наследственностью по миоме. Отдельного изучения также требует вопрос о том, насколько гетерогенными могут быть такие мутации в различных миоматозных узлах, развивающихся у пациенток с множественными миомами.

Цель исследования. Выявление генетического маркера развития миомы матки с целью оптимизации диагностики, тактики ведения пациенток с миомой матки и прогнозирования риска рецидивирования путем оценки и с...

Список литературы

1. Адамян Л.В. Миома матки: диагностика, лечение и реабилитация. М.: ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Минздрава России; 2015. 72с.

2. Сидорова И.С., Унанян А.Л., Коган Е.А., Гуриев Т.Д. Миома матки у больных молодого возраста: клинико-патогенетические особенности. Акушерство, гинекология и репродукция. 2010; 1: 16-20.

3. Адамян Л.В., Спицын В.А., Андреева Е.Н. Генетические аспекты гинекологических заболеваний. Руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2008. 215с.

4. Torres-de la Roche L.A., Becker S., Cezar C., Hermann A., Larbig A., Leicher L. et al. Pathobiology of myomatosis uteri: the underlying knowledge to support our clinical practice. Arch. Gynecol. Obstet. 2017; 296(4): 701-7. doi: 10.1007/s00404-017-4494-6.

5. Подзолкова Н.М., Колода Ю.А., Коренная В.В., Кайибханова К.Н. Эффективность вспомогательных репродуктивных технологий при миоме матки. М.: ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Минздрава России; 2015: 60-4.

6. Yang Q., Mas A., Diamond M.P., Al-Hendy A. The mechanism and function of epigenetics in uterine leiomyoma development. Reprod. Sci. 2016; 23(2):163-75.

7. Ligon A.H., Morton C.C. Leiomyoma: heritability and cytogenetic studies. Hum. Reprod. Update. 2001; 7(1): 8-14.

8. Zhang K., Wiener H., Aissani B. Admixture mapping of genetic variants for uterine fibroids. J. Hum. Genet. 2015; 60(9): 533-8.

9. Mäkinen N., Mehine M., Tolvanen J., Kaasinen E., Li Y., Lehtonen H.J. et al. MED12, the mediator complex subunit 12 gene, is mutated at high frequency in uterine leiomyomas. Science. 2011; 334(6053): 252-5.

10. Markowski D.N., Bartnitzke S., Löning T., Drieschner H., Helmke B., Bulle J. MED12 mutations in uterine fibroids – their relationship to cytogenetic subgroups. Int. J. Cancer. 2012; 131(7): 1528-36. doi: 10.1002/ijc.27424.

11. McGuire M.M., Yatsenko A., Hoffner L., Jones M., Surti U., Rajkovic A. Whole exome sequencing in a random sample of North American women with leiomyomas identifies MED12 mutations in majority of uterine leiomyomas. PLoS One. 2012; 7(3): e33251. doi: 10.1371/journal.pone.0033251.

12. Heinonen H.R., Pasanen A., Heikinheimo O., Tanskanen T., Palin K., Tolvanen J. et al. Multiple clinical characteristics separate MED12-mutation-positive and -negative uterine leiomyomas. Sci. Rep. 2017; 7: 1015. doi: 10.1038/s41598-017-01199-0.

13. Mittal P., Shin Y.H., Yatsenko S.A., Castro C.A., Surti U., Rajkovic A. MED12 gain-of-function mutation causes leiomyomas and genomic instability. J. Clin. Invest. 2015; 125(8): 3280-4.

14. Осиновская Н.С., Иващенко Т.Э., Долинский А.К., Султанов И.Ю., Гимбовская С., Хоффман Э., Беженарь В.Ф., Баранов В.С. Мутации гена MED-12 в клетках лейомиомы у женщин Северо-Западного региона РФ. Генетика. 2013; 49(12): 1426-31.

15. Кузнецова М.В., Трофимов Д.Ю., Тихончук Е.Ю., Согоян Н.С., Адамян Л.В., Сухих Г.Т. Молекулярные механизмы патогенеза миомы матки: анализ мутаций гена MED12 в российской популяции. М.; 2016.

16. Di Tommaso S., Massari S., Malvasi A., Vergara D., Maffia M., Greco M., Tinelli A. Selective genetic analysis of myoma pseudocapsule and potential biological impact on uterine fibroid medical therapy. Expert Opin. Ther. Targets. 2015; 19(1): 7-12. doi: 10.1517/14728222.2014.975793.

17. Yatsenko S.A., Mittal P., Wood-Trageser M.A., Jones M.W., Surti U., Edwards R.P. et al. Highly heterogeneous genomic landscape of uterine leiomyomas by whole exome sequencing and genome-wide arrays. Fertil. Steril. 2017; 107(2): 457-66. e9.

18. Osinovskaya N.S., Malysheva O.V., Shved N.Yu., Ivashchenko T.E.,Sultanov I.Yu., Efimova O.A., Yarmolinskaya M.I., Bezhenar V.F., Baranov V.S. Frequency and spectrum of MED12 Exon 2 mutations in multiple versus solitary uterine, leiomyomas from Russian patients. Int. J. Gynecol. Pathol. 2016; 35(6): 509-15. doi: 10.1097/PGP.0000000000000255.

Поступила 25.04.2018

Принята в печать 21.09.2018

Об авторах / Для корреспонденции

Согоян Нелли Сережаевна, ординатор НМИЦ АГиП им. Академика В. И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 119997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Е-mail: sogoyan.n@mail.ru, orcid.org/0000-0003-0001-1765
Кузнецова Мария Владимировна, к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории молекулярно-генетических методов ФГБУ НМИЦ АГиП им. Академика В. И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 119997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8(495) 438-13-41. Е-mail: mkarja@mail.ru
Асатурова Александра Вячеславовна, к.м.н., старший научный сотрудник патологоанатомического отделения НМИЦ АГиП им. Академика В. И. Кулакова
Минздрава России. Адрес: 119997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Е-mail: a_asaturova@oparina4.ru
Трофимов Дмитрий Юрьевич, д.б.н., профессор РАН, заведующий лабораторией молекулярно-генетических методов ФГБУ НМИЦ АГиП им. Академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 119997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8(495) 438-13-41. ORCID.org/0000-0003-0001-1765ology
Адамян Лейла Владимировна, академик РАН, д.м.н., профессор РАН, заслуженный деятель наук РФ, главный специалист по акушерству и гинекологии Минздрава России, руководитель отделения оперативной гинекологии ФГБУ НМИЦ АГиП им. Академика В. И. Кулакова Минздрава России, зав. кафедрой репродуктивной медицины и хирургии Факультета постдипломного образования МГМСУ.
Адрес: 119997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон:8(495) 438-40-68. E-mail: l_adamyan@oparina4.ru

Для цитирования: Согоян Н.С., Кузнецова М.В., Асатурова А.В., Адамян Л.В., Трофимов Д.Ю. Соматические мутации в экзоне 2 гена MED12 у женщин с одиночной и множественной миомой матки. Акушерство и гинекология. 2018; 12: 63-70.
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.12.63-70

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь