Акушерство и Гинекология №7 / 2016
Соматический тканевой хромосомный мозаицизм у монозиготной тройни в сочетании с ранней преэклампсией
ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва;
Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН, Москва, Россия
Цель исследования. Изучить влияние соматического тканевого хромосомного мозаицизма на развитие осложнений течения беременности и пороков развития плода.
Материал и методы. Образцы тканей плаценты и плодов от пациентки 35 лет с беременностью 19–20 недель монохориальной триамниотической тройней, наступившей в результате ЭКО и переноса одного эмбриона. Беременность прервана в 19–20 недель в связи с развитием тяжелого холестаза и преэклампсии. Произведена оценка фенотипов, патолого-анатомическое исследование плодов и молекулярно-генетическое исследование методом FISH с зондами на хромосомы X, Y, 18, 9, 6, 1 тканей различного эмбрионального происхождения.
Результаты. При макроскопическом исследовании трех плодов мужского пола подтвержден монозиготный тип тройни, обнаружены множественные признаки дисэмбриогенеза при отсутствии грубых пороков развития внутренних органов. Установлено наличие множественного тканевого мозаицизма в образцах плаценты и тканей плодов: тимусе, головном мозге, печени (производных эктодермы и эндодермы), и почти полное отсутствие анеуплоидий в миокарде (производном мезодермы).
Заключение. Тканевой хромосомный мозаицизм плода и плаценты может быть нераспознанной причиной ранних осложнений течения беременности – преэклампсии, задержки роста и аномалий развития плода.
Соматический тканевой хромосомный мозаицизм – это присутствие в соматических тканях организма двух или более популяций клеточных линий с различным хромосомным набором. Данный биологический феномен лежит в основе патогенеза многих заболеваний. Нестабильность функционирования и неравномерность распределения клеточных линий с различными хромосомными мутациями приводит к формированию широкого спектра генетической патологии [1].
Причины формирования у эмбриона клеточных линий с различными хромосомными нарушениями активно изучаются. Предполагается, что аномальное разделение клеточных линий происходит на постзиготической стадии эмбрионального развития. Нарушения в клеточном цикле клетки могут быть обусловлены как мутациями в регуляторных генах, так и эпигенетической инактивацией данных генов или эпимутациями. В исследовании А.А. Кашеваровой [2] показана роль эпимутаций генов P14ARF и RB1 и ряда других у спонтанных абортусов человека с хромосомным мозаицизмом. В основе механизма инактивации регуляторных генов лежит гипометилирование. Также установлено, что у 88% спотанных абортусов клеточный мозаицизм возникает путем коррекции первичной трисомии мейотического происхождения. Обнаружены различные типы связи между эпимутациями и мозаицизмом – эпимутация может быть первичной, то есть предшествовать формированию мозаицизма; нарушения метилирования могут появиться на фоне уже существующего мозаичного кариотипа. В этом случае эпимутация может иметь значение для коррекции хромосомного нарушения. Возможны варианты, когда эпимутация и мозаицизм независимо присутствуют в разных тканях, и невозможно однозначно определить первичность или вторичность аберрантного метилирования.
Соматический хромосомный мозаицизм играет важную роль в канцерогенезе. Хорошо изучено влияние хромосомной нестабильности на развитие различных типов опухолей [1, 3–5].
Соматический тканевой мозаицизм может проявляться не только в виде анеуплоидий по целым хромосомам, но и в виде клеточных линий с фрагментами хромосом, а также c моногенными мутациями и однородительскими изодисомиями [1, 6]. Мозаицизм также может быть причиной неравномерного роста и функционирования тканей при различных нейродегенеративных заболеваниях и синдромах: туберозном склерозе (OMIM #191100), нейрофиброматозе (OMIM #162200) [1]; cоматический мозаицизм лежит в основе гемигипертрофий и патологического ангиоматоза при синдромах Протея (OMIM #176920), Клиппера–Треноне–Вебера (OMIM %149,000), Штурге–Вебера и многих других [1] .
В литературе имеются публикации, посвященные исследованиям соматического мозаицизма в тканях головного мозга у пациентов с аутизмом. Использование у таких больных методов молекулярного анализа с определением CNVs (copy-number variations) показало увеличение числа мутаций de novo в коре головного мозга, что может быть причиной дезорганизации в работе кортикальных структур мозга [7].
Более мягкие проявления соматического тканевого мозаицизма, связанные с нарушениями инактивации Х-хромосомы, могут быть в виде неравномерности пигментации кожных покровов, так называемых «линий Блашко» [8].
В сфере репродукции человека хромосомный соматический мозацизм, являющийся распространенным общебиологическим процессом, очевидно, также играет важную роль.
Наиболее часто проявления соматического мозаицизма наблюдаются при использовании методов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). По данным мультицентрового обзора 36 исследований у 815 преимплантационных эмбрионов человека только 177 (22%) были диплоидными, а 73% оказались мозаичными [9]. В исследовании E. Vanneste с соавт. [10] методами молекулярно-генетического анализа показано, что на ранних стадиях эмбриогенеза у большинства эмбрионов имеются мозаичные нарушения не только в виде анеуплоидий, но и виде микроделеций, микродупликаций, потери гетерозиготности по типу однородительской изодисомии.
Роль хромосомного дисбаланса плаценты в развитии акушерских осложнений также известна. Примерно в 2% случаев при проведении биопсии ворсин хориона выявляется частичное несоответствие кариотипов плаценты и плода, что впоследствии, как правило, сочетается с «необъяснимыми» случаями внутриутробной задержки роста плода [11]. При наличии ограниченн...
