Соотношение фармакологических и клинических эффектов перорального антикоагулянта как критерий выбора оптимального препарата для длительной профилактики тромбоэмболических осложнений

В статье рассматриваются современные подходы к усовершенствованию профилактики тромбоэмболических осложнений с помощью новых пероральных антикоагулянтов (НПАК). Подробно обсуждаются оптимальные режимы приема НПАК, а также связь таких режимов с эффективностью и безопасностью применения препаратов, относящихся к этому классу. Приводятся современные данные о преимуществах однократного приема НПАК.

Необходимость усовершенствования антикоагулянтной терапии у больных с фибрилляцией предсердий (ФП). По данным анализа, опубликованного в начале 2014 г., распространенность ФП в целом в мире достигла очень высокого уровня: ФП диагностирована у 33,5 млн человек (у 20,9 млн мужчин и 12,6 млн женщин) [1]. Стандартизованная с учетом возраста распространенность ФП в 2010 г. в популяции возросла по сравнению с таковой в 1990 г. как у мужчин (с 569,5 до 596,2 случая на 100 000 человек), так и у женщин (с 359,9 до 60,7 случая на 100 000 человек). Более того, в этот период отмечено увеличение почти в 2 раза смертности, связанной с ФП.

Очевидно, что данные о таких неблагоприятных тенденциях должны стать основанием для поиска новых подходов к улучшению профилактики неблагоприятных клинически исходов у больных с ФП.

Профилактика инсульта, связанного с ФП, остается одной из важных проблем здравоохранения всех стран мира. Инсульты, обусловленные ФП, развиваются часто и имеют тяжелые последствия (70—80% больных умирают или у них развивается инвалидность [2, 3]). В то же время большую часть таких неблагоприятных исходов можно предотвратить с помощью антикоагулянтной терапии, которая приводит к снижению риска развития инсульта и смерти на 64 и 25% соответственно [4]. Следует также учитывать, что на самом деле потребность в эффективной профилактике инсульта превышает установленную, поскольку ФП часто бывает пароксизмальной и может не иметь клинических проявлений, становясь фактором риска развития инсульта, который часто не выявляется [5, 6].

Прием варфарина эффективен для профилактики инсульта и эмболий в сосуды большого круга кровообращения у больных с ФП [7, 8], но недостатки терапии варфарином ограничивают его применение в реальной клинической практике [9—11]. Недостаточно высокая степень соблюдения предписанного режима терапии представляет собой один из наиболее значимых недостатков применения варфарина. Для преодоления недостатков использования варфарина созданы новые пероральные антикоагулянты (НПАК), применение которых для профилактики тромбоэмболий у больных с ФП, по крайней мере, не менее эффективно, чем варфарина [12—15]. Тем не менее следует отметить, что обоснованность доказательной базы НПАК при ФП во многом определяется тем, что их эффекты сравнивались с эффектами варфарина, т.е. препарата, высокая эффективность применения которого по сравнению с плацебо для профилактики инсульта и эмболий в сосуды большого круга кровообращения была надежно доказана в ходе выполнения рандомизированных клинических исследований (РКИ). Поскольку варфарин применяется 1 раз в сутки, перспективными представляются разработка и внедрение в клиническую практику в первую очередь НПАК, которые принимают 1 раз в день. Преимущества такой тактики будут подробно обсуждаться далее.

Оптимальные фармакологические характеристики как необходимое условие безопасности применения НПАК. Фармакологические характеристики препаратов, которые обозначают, как «новые пероральные антикоагулянты — НПАК», а также режим их дозирования играют большую роль в обеспечении эффективности и безопасности применения антикоагулянтов. К этому классу препаратов относят прямой ингибитор тромбина дабигатран и 3 наиболее изученных ингибитора Ха фактора — ривароксабан, апиксабан и эдоксабан. Появляется все больше данных о том, что эти две группы антикоагулянтов настолько отличаются друг от друга по фармакологическим характеристикам и безопасности применения, что, вероятно, их нецелесообразно объединять в одну группу НПАК, а рассматривать отдельно прямые ингибиторы тромбина (или «-гатраны») и ингибиторы Ха фактора (или «-ксабаны»).

Действительно, недавно опубликованы данные, свидетельствующие о том, что безопасность приема прямого ингибитора тромбина дабигатрана может существенно повышаться при определении концентрации препарата в крови в период его применения [16]. Так, в ходе выполнения «закрытого» исследования, результаты которого не были опубликованы, свидетельствовали о том, что при определении концентрации дабигатрана в крови и подборе его дозы на основании данных об уровне препарата в крови риск развития кровотечения может быть снижен на 30—40% по сравнению с применением хорошо подобранной дозы варфарина. Таким образом, теряется основное преимущество НПАК, т.е. отсутствие необходимости в наблюдении за лабораторными показателями.

Такое мнение подтверждается и результатами анализа данных об участниках исследования RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) [17], которые свидетельствовали об очень высокой вариабельности концентрации дабигатрана в крови при его использовании у больных с ФП для профилактики инсульта и эмболий в сосуды большого круга кровообращения. Так, 10-й и 90-й процентили концентрации дабигатрана в крови при использовании его по 110 мг 2 раза в сутки достигали 28,2 и 155 нг/мл соответственно, а при применении по 150 мг 2 раза в сутки — 39,8 и 215 нг/мл соответственно. Таким образом, отмечалась 5-кратная вариабел...

Гиляревский С.Р.