Соотношение фармакологических и клинических эффектов перорального антикоагулянта как критерий выбора оптимального препарата для длительной профилактики тромбоэмболических осложнений

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/cardio.2014.12.63-71

17.12.2014
1023

ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава РФ, 123995 Москва, ул. Баррикадная, 2/1

В статье рассматриваются современные подходы к усовершенствованию профилактики тромбоэмболических осложнений с помощью новых пероральных антикоагулянтов (НПАК). Подробно обсуждаются оптимальные режимы приема НПАК, а также связь таких режимов с эффективностью и безопасностью применения препаратов, относящихся к этому классу. Приводятся современные данные о преимуществах однократного приема НПАК.

Необходимость усовершенствования антикоагулянтной терапии у больных с фибрилляцией предсердий (ФП). По данным анализа, опубликованного в начале 2014 г., распространенность ФП в целом в мире достигла очень высокого уровня: ФП диагностирована у 33,5 млн человек (у 20,9 млн мужчин и 12,6 млн женщин) [1]. Стандартизованная с учетом возраста распространенность ФП в 2010 г. в популяции возросла по сравнению с таковой в 1990 г. как у мужчин (с 569,5 до 596,2 случая на 100 000 человек), так и у женщин (с 359,9 до 60,7 случая на 100 000 человек). Более того, в этот период отмечено увеличение почти в 2 раза смертности, связанной с ФП.

Очевидно, что данные о таких неблагоприятных тенденциях должны стать основанием для поиска новых подходов к улучшению профилактики неблагоприятных клинически исходов у больных с ФП.

Профилактика инсульта, связанного с ФП, остается одной из важных проблем здравоохранения всех стран мира. Инсульты, обусловленные ФП, развиваются часто и имеют тяжелые последствия (70—80% больных умирают или у них развивается инвалидность [2, 3]). В то же время большую часть таких неблагоприятных исходов можно предотвратить с помощью антикоагулянтной терапии, которая приводит к снижению риска развития инсульта и смерти на 64 и 25% соответственно [4]. Следует также учитывать, что на самом деле потребность в эффективной профилактике инсульта превышает установленную, поскольку ФП часто бывает пароксизмальной и может не иметь клинических проявлений, становясь фактором риска развития инсульта, который часто не выявляется [5, 6].

Прием варфарина эффективен для профилактики инсульта и эмболий в сосуды большого круга кровообращения у больных с ФП [7, 8], но недостатки терапии варфарином ограничивают его применение в реальной клинической практике [9—11]. Недостаточно высокая степень соблюдения предписанного режима терапии представляет собой один из наиболее значимых недостатков применения варфарина. Для преодоления недостатков использования варфарина созданы новые пероральные антикоагулянты (НПАК), применение которых для профилактики тромбоэмболий у больных с ФП, по крайней мере, не менее эффективно, чем варфарина [12—15]. Тем не менее следует отметить, что обоснованность доказательной базы НПАК при ФП во многом определяется тем, что их эффекты сравнивались с эффектами варфарина, т.е. препарата, высокая эффективность применения которого по сравнению с плацебо для профилактики инсульта и эмболий в сосуды большого круга кровообращения была надежно доказана в ходе выполнения рандомизированных клинических исследований (РКИ). Поскольку варфарин применяется 1 раз в сутки, перспективными представляются разработка и внедрение в клиническую практику в первую очередь НПАК, которые принимают 1 раз в день. Преимущества такой тактики будут подробно обсуждаться далее.

Оптимальные фармакологические характеристики как необходимое условие безопасности применения НПАК. Фармакологические характеристики препаратов, которые обозначают, как «новые пероральные антикоагулянты — НПАК», а также режим их дозирования играют большую роль в обеспечении эффективности и безопасности применения антикоагулянтов. К этому классу препаратов относят прямой ингибитор тромбина дабигатран и 3 наиболее изученных ингибитора Ха фактора — ривароксабан, апиксабан и эдоксабан. Появляется все больше данных о том, что эти две группы антикоагулянтов настолько отличаются друг от друга по фармакологическим характеристикам и безопасности применения, что, вероятно, их нецелесообразно объединять в одну группу НПАК, а рассматривать отдельно прямые ингибиторы тромбина (или «-гатраны») и ингибиторы Ха фактора (или «-ксабаны»).

Действительно, недавно опубликованы данные, свидетельствующие о том, что безопасность приема прямого ингибитора тромбина дабигатрана может существенно повышаться при определении концентрации препарата в крови в период его применения [16]. Так, в ходе выполнения «закрытого» исследования, результаты которого не были опубликованы, свидетельствовали о том, что при определении концентрации дабигатрана в крови и подборе его дозы на основании данных об уровне препарата в крови риск развития кровотечения может быть снижен на 30—40% по сравнению с применением хорошо подобранной дозы варфарина. Таким образом, теряется основное преимущество НПАК, т.е. отсутствие необходимости в наблюдении за лабораторными показателями.

Такое мнение подтверждается и результатами анализа данных об участниках исследования RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) [17], которые свидетельствовали об очень высокой вариабельности концентрации дабигатрана в крови при его использовании у больных с ФП для профилактики инсульта и эмболий в сосуды большого круга кровообращения. Так, 10-й и 90-й процентили концентрации дабигатрана в крови при использовании его по 110 мг 2 раза в сутки достигали 28,2 и 155 нг/мл соответственно, а при применении по 150 мг 2 раза в сутки — 39,8 и 215 нг/мл соответственно. Таким образом, отмечалась 5-кратная вариабельность концентрации препарата в крови. Функция почек была фактором, в наибольшей степени определяющим концентрацию дабигатрана в крови.

У больных с умеренным снижением функции почек (скорость клубочковой фильтрации — СКФ — в диапазоне от 30 до 50 мл/мин) минимальная концентрация дабигатрана в крови была в 2,29 раза выше, чем у больных без снижения функции почек (СКФ 80 мл/мин и более). Более того, даже при небольшом снижении функции почек (СКФ от 50 до 80 мл/мин) минимальная концентрация дабигатрана в крови была на 47% выше, чем при абсолютно нормальной функции почек (СКФ 80 мл/мин и более). Концентрация дабигатрана в крови увеличивалась на 68% у больных в возрасте 75 лет и старше по сравнению с таковой у больных моложе 65 лет. По-видимому, указанные недостатки дабигатрана будут, по крайней мере, отчасти, ограничивать его использование в реальной клинической практике. Такие данные не получены для ингибиторов Ха фактора.

Преимущества приема антикоагулянта 1 раз в сутки. Очевидные преимущества приема антикоагулянта 1 раз в сутки: влияние на степень соблюдения предписанного режима. Теоретически применение любого препарата 2 раза в сутки или более ухудшает степень соблюдения больным предписанного режима терапии, но до последнего времени отсутствовали доказательства преимуществ приема 1 раз в сутки препарата для длительной профилактики осложнений с целью обеспечения более высокой степени соблюдения предписанного режима терапии именно у больных с ФП. Для получения таких доказательств было выполнено обсервационное исследование, которое основано на анализе информации о больных, включенных в базу данных PharMetrics Integrated Claims в период с января 2004 г. по 31 декабря 2009 г. В исследование включали больных, имевших медицинскую страховку, у которых был впервые диагностирован сахарный диабет или имелось указание на применение антигипертензивных препаратов, а также наличие в анамнезе хотя бы одного эпизода ФП в отсутствие клапанного порока сердца или перенесенной операции протезирования клапанов сердца [18]. Степень соблюдения предписанного режима терапии оценивали с помощью показателей, отражающих доступность препарата — MPR (medication possession ratio) и PDC (proportion of days covered). Высокую степень соблюдения предписанного режима определяли при значении хотя бы одного из показателей 0,8 и более (т.е. если препарат был доступен хотя бы в течение 80% продолжительности периода наблюдения). В целом в исследование были включены 8256 больных, которые принимали препарат 1 раз в сутки, и 2441 больной, который принимал препарат 2 раза в сутки. Средняя продолжительность периода терапии в группе приема 1 и 2 раза в сутки достигала 447 и 406 дней соответственно (p<0,001). На основании данных анализа MPR, при приеме препарата 1 и 2 раза в сутки высокая степень соблюдения предписанного режима терапии отмечалась у 75,3 и 70,4% больных соответственно (p<0,001). При использовании показателя PDC через 12 мес наблюдения высокая степень соблюдения предписанного режима терапии при приеме препарата 1 и 2 раза в сутки отмечалась у 56,5 и 49,6% соответственно (p<0,001). Стандартизованные с учетом многих факторов отношения шансов для высокой степени соблюдения предписанного режима приема антикоагулянта через 12 мес наблюдения при приеме его 1 раз в сутки по сравнению с приемом 2 раза в сутки при использовании показателя MPR достигало 1,26 (при 95% доверительном интервале — ДИ — от 1,13 до 1,41), а показателя PDC — 1,23 (при 95% ДИ от 1,07 до 1,41). Таким образом, у больных с ФП неклапанной природы прием препарата для длительной профилактики осложнений 1 раз в сутки на 26% увеличивал вероятность высокой степени соблюдения предписанного режима терапии по сравнению с его применением 2 раза в сутки. Поскольку антикоагулянтные препараты, как и гипогликемические или антигипертензивные, принимаются постоянно, полученные в ходе этого исследования данные, по-видимому, позволяют считать оптимальным (с точки зрения соблюдения предписанного режима терапии) прием 1 раз в день и антикоагулянта.

Следует отметить, что больные с ФП в большинстве случаев предпочитают прием антикоагулянта 1 раз в сутки. Результаты опроса больных с ФП 18 лет и старше, который проводился во Франции, Германии, Италии, Испании и Соединенном Королевстве в ходе выполнения обсервационного исследования EUPS-AF (European Patient Survey in Atrial Fibrillation), свидетельствовали о том, что большинство больных (80,7%; диапазон от 74,3 до 85,7%) предпочитали принимать антикоагулянт 1 раз в сутки [19]. Среди причин, по которым больные отдавали предпочтение приему антикоагулянта 1 раз в сутки, 19,3% (диапазон от 13,7 до 22%) указали, что это облегчает выполнение рекомендаций врача по применению лекарственной терапии, а 16,7% (диапазон от 13,2 до 22,4%) — что такой режим приема препарата соответствует их привычке принимать лекарства 1 раз в сутки.

Влияние кратности приема антикоагулянта на риск развития кровотечения. Следует, однако, отметить, что прием антикоагулянта 1 раз в сутки обеспечивает не только более высокую степень соблюдения предписанного режима терапии, но может сопровождаться менее высоким риском развития кровотечения. С точки зрения «здравого смысла» такое предположение выглядит не вполне логичным. Действительно, в течение длительного времени предполагалось, что риск развития кровотечения в первую очередь зависит от максимальной концентрации (Смакс.) антикоагулянта в крови.

Более того, результаты исследования, в ходе которого сравнивали эффективность и безопасность приема апиксабана 1 или 2 раза в сутки при использовании препарата в суточной дозе 5, 10 и 20 мг у больных с венозными тромбоэмболиями (ВТЭ), позволяли предположить обоснованность такой гипотезы [20]. Результаты логистического регрессионного анализа свидетельствовали о том, что минимальная концентрация (Смин.) препарата в крови была более сильным прогностическим фактором развития ВТЭ, а площадь под кривой концентрация—время отражала риск развития кровотечения. На основании таких результатов исследователи пришли к выводу о благоприятных эффектах приема антикоагулянта 2 раза в сутки по сравнению с применением 1 раз в сутки, так как риск развития кровотечения был сходным при использовании обоих режимов дозирования, но при приеме 2 раза в сутки отмечалась тенденция к снижению риска развития неблагоприятных исходов, включенных в основной комбинированный показатель частоты развития тромбоза глубоких вен (как имеющих клинические проявления, так и не имеющих таковых), а также несмертельной эмболии легочной артерии и общей смертности. Такие данные могли служить подтверждением гипотезы о том, что риск развития кровотечений в первую очередь определяется Смакс. антикоагулянта в крови.

Однако практически одновременно были получены более убедительные данные, которые позволяют сомневаться в обоснованности предположения о том, что именно Смакс. антикоагулянта в крови в наибольшей степени определяет риск развития кровотечений. Так, в ходе выполнения клинических исследований II фазы по оценке безопасности применения четвертого НПАК эдоксабана по сравнению с приемом варфарина получены данные, которые позволяют по-новому взглянуть на преимущества приема антикоагулянта 1 раз в сутки. В ходе выполнения такого исследования, как и предполагалось, риск развития кровотечений увеличивается с увеличением суточной дозы антикоагулянта, но, что оказалось неожиданным, риск развития кровотечения в не меньшей, а может быть, большей степени, зависел от режима дозирования препарата [15]. Так, при приеме эдоксабана по 30 и 60 мг 1 раз в сутки по сравнению с приемом варфарина отмечалась примерно одинаковая частота развития тяжелых и клинически значимых нетяжелых кровотечений, а применение эдоксабана по 30 мг 2 раза в сутки сопровождалось тенденцией к увеличению риска развития кровотечений по сравнению с использованием той же самой суточной дозы, но принимаемой по 60 мг 1 раз в сутки. Поскольку применение препарата по 30 мг 2 раза в сутки приводило к такой же его экспозиции (т.е. площади под кривой концентрация—время), данные об увеличении риска развития кровотечения при использовании эдоксабана по 30 мг 2 раза в сутки позволяют предположить, что вопреки «здравому смыслу» более низкая минимальная концентрация антикоагулянта в крови обусловливает снижение риска развития кровотечения при приеме препарата 1 раз в сутки.

Действительно, результаты анализа фармакокинетических показателей, полученных в ходе выполнения указанного ранее исследования по оценке безопасности применения эдоксабана у больных с ФП [15], подтверждают, что суммарная экспозиция эдоксабана (площадь под кривой концентрация—время) была сходной при приеме антикоагулянта по 30 мг 2 раза в сутки и при приеме по 60 мг 1 раз в сутки. Причем в группе приема эдоксабана по 60 мг 1 раз в сутки максимальная концентрация препарата в крови (Смакс.) была выше, а минимальная концентрация (Смин.) ниже, чем в группе приема эдоксабана по 30 мг 2 раза в сутки. Результаты корреляционного анализа фармакокинетических показателей с учетом частоты развития кровотечений свидетельствовали о том, что Смакс. в наибольшей степени влияла на частоту развития кровотечения.

Следует отметить, что в ходе выполнения исследования ENGAGE AF-TIMI 48 (Effective Anticoagulation with Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation — Thrombolysis in Myocardial Infarction 48) [21] прием эдоксабана по 60 мг 1 раз в сутки по сравнению с приемом варфарина сопровождался менее высокой частотой развития тяжелых кровотечений. Отношение риска для сравнения частоты развития тяжелых кровотечений в группе высокой дозы эдоксабана и группе варфарина достигало 0,80 при 95% ДИ от 0,71 до 0,91 (p<0,001).

Сходные данные получены в исследовании II фазы RUBY-1 по оценке эффектов применения ингибитора Ха фактора дарексабана у больных с острым коронарным синдромом [22]. В ходе выполнения этого исследования изучались различные режимы дозирования дарексабана при сочетанном применении с двухкомпонентной антиагрегантной терапией. Больные принимали дарексабан по 10, 30 или 60 мг/сут; причем каждая доза применялась при приеме препарата 1 или 2 раза в сутки. Таким образом, больные принимали дарексабан по 10 мг 1 раз в сутки или по 5 мг 2 раза в сутки, по 30 мг 1 раз в сутки или по 15 мг 2 раза в сутки, а также по 60 мг 1 раз в сутки или по 30 мг 2 раза в сутки. Результаты исследования свидетельствовали о зависимом от дозы увеличении риска развития кровотечения в 2—4 раза. Однако помимо этого отмечалось отчетливое увеличение числа больных, у которых развились кровотечения во всех 3 группах приема дарексабана 2 раза в сутки по сравнению с группами приема препарата 1 раз в сутки, несмотря на то что различия между группами приема препарата 1 и 2 раза в сутки по частоте развития кровотечения и не достигали уровня статистической значимости.

Следует отметить, что данные о снижении минимальной концентрации антикоагулянта в крови при приеме его 1 раз в сутки по сравнению с приемом 2 раза в сутки получены и для ривароксабана. При применении одинаковой суточной дозы ривароксабана прием препарата 1 раз в сутки по сравнению с приемом 2 раза в сутки, как и при использовании эдоксабана в обсуждавшемся ранее исследовании, сопровождался более высокой Смакс. и более низкой Смин. [23]. В то же время Смин. при приеме ривароксабана по 10 и 20 мг 1 раз в сутки была достаточной для подавления Ха фактора и, соответственно, подавления образования тромбина.

Следует также напомнить, что менее высокая частота развития тяжелых кровотечений при длительном приеме ривароксабана по 20 мг 1 раз в сутки (после начального применения по 15 мг 2 раза в сутки в течение первых 3 нед) по сравнению с длительным приемом варфарина отмечалась в ходе выполнения исследования EINSTEIN — Pulmonary Embolism [24] по оценке эффективности и безопасности применения ривароксабана в качестве начальной и поддерживающей антикоагулянтной терапии и стандартной терапии с использованием эноксапарина и варфарина для лечения больных с клиническими проявлениями эмболии легочной артерии. Тяжелые кровотечения в группе ривароксабана и группе стандартной терапии при средней продолжительности наблюдения 9 мес развивались у 1,1 и 2,2% больных соответственно (отношение риска 0,49 при 95% ДИ от 0,31 до 0,79; p=0,003).

Таким образом, имеющиеся данные позволяют предположить, что прием ингибитора Ха фактора 1 раз в сутки может сопровождаться менее высоким риском развития кровотечений.

Какими механизмами можно объяснить такую закономерность? Предполагают, что более высокая безопасность приема ингибитора Ха фактора 1 раз в день по сравнению с приемом 2 раза в день обусловлена тем, что для поддержания гомеостаза требуется определенная минимальная пороговая активность Ха фактора. Если такое предположение верно, то вероятность развития кровотечения будет увеличиваться, если активность Ха фактора никогда не будет уменьшаться ниже этого порогового уровня [25], что не позволит сосудам восстановиться после «физиологичных» микроповреждений [26]. Очевидно, что для проверки такой гипотезы необходимы дополнительные исследования, включая исследования на животных.

Следует, однако, отметить попытки проверить гипотезу о более высокой эффективности приема НПАК 2 раза в сутки по сравнению с приемом 1 раз в сутки. Такая попытка предпринята с помощью выполнения мета-анализа крупных РКИ дабигатрана, ривароксабана, апиксабана и эдоксабана III фазы [27]. Результаты непрямой оценки возможных эффектов (с помощью статистического метода, основанного на оценке гетерогенности) приема препаратов 2 раза в сутки и 1 раз в сутки позволяли предположить, что прием препарата 2 раза в сутки приводит к более выраженному снижению риска развития инсульта и эмболии в сосуды большого круга кровообращения по сравнению с его применением 1 раз в сутки. Очевидно, что анализ имеет ограничения, которые не позволяют с помощью его результатов не только подтвердить или опровергнуть указанную гипотезу, но и в принципе трактовать полученные в ходе его выполнения данные. Очевидно, что только прямые сравнения эффектов применения определенных антикоагулянтов 2 раза в сутки или 1 раз в сутки могут ответить на вопрос об их влиянии на частоту развития неблагоприятных клинических исходов. Кроме того, нельзя сравнивать эффекты препаратов, полученных в разных РКИ, так как в эти исследования были включены больные с разными характеристиками и прежде всего с разной оценкой по шкале CHADS2. В любом случае опубликование такого мета-анализа отражает интерес к установлению оптимальной кратности приема антикоагулянта.

Несмотря на возможность небольших различий между влиянием применения разных препаратов, относящихся к классу НПАК, по влиянию на частоту развития инсульта, ИМ, кровотечений и смертность [28], для ответа на вопрос о наличии реальных различий между клинической эффективностью и безопасностью их применения, а также о том, не становятся ли возможные различия просто отражением особенностей фармакологических свойств препаратов, применяемых доз, характеристик больных, включенных в исследования, качества наблюдения за эффективностью приема варфарина или других особенностей РКИ, необходимо выполнение прямых сравнительных исследований [29].

Тем не менее нельзя не отметить попытки некоторых недобросовестных авторов на основании информации, не относящейся к применению НПАК, доказать более высокую безопасность приема НПАК 2 раза в сутки по сравнению с приемом 1 раз в сутки. Причем приводимая аргументация, без сомнения, ошибочна с точки зрения как формальной логики, так и законов клинической фармакологии. В частности, авторами выдвигается гипотеза о том, что последствия пропуска одной дозы НПАК при его приеме 1 раз в сутки сопоставимы с последствиями пропуска 3 доз в случае, если больной принимал антикоагулянт 2 раза в сутки [30].

Остановимся подробнее на широко распространяемой в настоящее время информации об оптимальных режимах дозирования антикоагулянта, которая, к сожалению, вводит врачей в заблуждение. Приводимые аргументы «основываются» на результатах опубликованного в 2007 г. исследования, в ходе которого получены данные о том, что последствия пропуска приема одной дозы антиретровирусного препарата лопанавира/ритонавира при применении 1 раз в сутки будут такими же, как при пропуске приема 3 доз препарата при его применении 2 раза в сутки [31]. При этом пропуск доз препаратов будет примерно в одно и то же время приводить к снижению концентрации антиретровирусного препарата до критического уровня, ниже которого препарат перестает оказывать свое специфическое действие.

На основании таких данных делается ошибочный вывод о том, что пропуск 3 доз НПАК апиксабана (имеющего сходный с указанным противовирусным препаратом период полувыведения), применяемого 2 раза в сутки, будет безопаснее, чем пропуск одной дозы ривароксабана, применяемого 1 раз в сутки. Очевидно, что такое допущение с точки зрения клинического фармаколога представляется неприемлемым. Дело в том, что противосвертывающее действие любого НПАК, включая ингибитор Ха фактора ривароксабан и апиксабан, зависит не от поддержания уровня препарата в крови выше определенной критической минимальной концентрации (что характерно для противовирусных препаратов и антибиотиков), а от площади под кривой концентрация— время. Поэтому последствия пропуска 1 дозы НПАК не зависят от того, принимается этот препарат 1 или 2 раза в сутки. Если НПАК применяется 2 раза в сутки, то пропуск приема одной дозы будет приводить к уменьшению площади под кривой концентрация—время и опасному снижению противосвертывающего эффекта. Причем, обсуждая безопасность приема антикоагулянта 1 или 2 раза в сутки, следует отметить, что возможность приема НПАК 1 раз в сутки сопровождается в 2 раза меньшей вероятностью пропуска приема очередной дозы, а соответственно, может считаться более безопасным режимом дозирования антикоагулянта.

Выбор дозы ривароксабана 20 мг 1 раз в сутки для профилактики инсульта у больных с ФП. Может возникнуть вопрос о том, почему для профилактики инсульта и эмболии в сосуды большого круга кровообращения была выбрана доза ривароксабана 20 мг, принимаемая 1 раз в сутки. Попробуем ответить на этот вопрос. Действительно, применение определенной дозы и режима приема препарата почти всегда влияет на его фармакокинетические и клинические характеристики. Учитывая, что время полувыведения ингибитора Ха фактора ривароксабана составляет от 5 до 13 ч, можно предположить, что прием препарата 2 раза в сутки будет наиболее приемлемым режимом дозирования препарата. Однако известно, что прием ривароксабана 2 раза в сутки рекомендуется только в двух клинических ситуациях: для начальной терапии у больных с ВТЭ (в течение первых 3 нед по 15 мг 2 раза в сутки) и у больных с острым коронарным синдромом и синусовым ритмом (по 2,5 мг 2 раза в сутки). Во всех остальных случаях ривароксабан принимают 1 раз в сутки, в частности для профилактики ВТЭ после ортопедических операций (по 10 мг 1 раз в сутки), для длительной вторичной профилактики ВТЭ (по 20 мг 1 раз в сутки), для длительной профилактики инсульта и эмболии в сосуды большого круга кровообращения у больных с ФП неклапанной природы (по 20 или 15 мг 1 раз в сутки).

Выбор дозы и режима приема основывался на оценке эффективности и безопасности применения нескольких доз ривароксабана в ходе выполнения исследований II фазы. Результаты этих исследований свидетельствовали об отсутствии явных преимуществ приема ривароксабана 2 раза в сутки в тех клинических ситуациях, для которых в последующем был рекомендован прием препарат 1 раз в сутки. В первую очередь такой режим дозирования был выбран на основании предположения о том, что прием антикоагулянта 1 раз в сутки будет сопровождаться более высокой степенью соблюдения предписанного режима терапии, а возможно, улучшением прогноза. Такие данные, а также данные, полученные в ходе изучения другого ингибитора Ха фактора и ранее при изучении действия низкомолекулярных гепаринов, свидетельствовали о том, что влияние применения таких антикоагулянтов 2 раза в сутки и 1 раз в сутки на частоту развития неблагоприятных клинических исходов нельзя надежно прогнозировать на основании фармакологических характеристик препарата, например, такой характеристики, как период полувыведения, которые были определены в ходе выполнения доклинических исследований или ранних исследований I фазы. Напротив, клинические эффекты разных режимов дозирования при использовании таких препаратов могут быть получены только на основании опыта, полученного в ходе выполнения клинических исследований II и III фазы.

Результаты раннего фармакологического исследования ривароксабана [32] и двух исследований II фазы у больных с ВТЭ [33, 34] свидетельствовали о сопоставимой эффективности применения ривароксабана в суточных дозах от 20 до 60 мг, которая была сходной с эффективностью применения препаратов сравнения; причем эффективность приема ривароксабана не увеличивалась с увеличением его суточной дозы. Полученные данные позволяли предположить, что наименьшая применяемая у больных с ВТЭ суточная доза ривароксабана, при которой достигается плато эффекта, составляет 20 мг, как при назначении 1 раз в день (т.е. 20 мг 1 раз в сутки), так и 2 раза в день (т.е. по 10 мг 2 раза в сутки). Более того, применение ривароксабана по 20 мг 1 раз в сутки сопровождалось наименьшей частотой развития кровотечений. При этом результаты единственного исследования, в ходе которого оценивали эффективность и безопасность применения разных доз ривароксабана у больных с ВТЭ, свидетельствовали, что применение ривароксабана по 40 мг 1 раз в день сопровождалось такой же частотой развития тяжелых кровотечений, как и прием препарата по 20 мг 2 раза в сутки [35]. Следует отметить, что как Смакс., так и Смин. зависели от применяемой дозы ривароксабана. Однако при использовании одной и той же суточной дозы ривароксабана Смакс. была устойчиво выше, а Смин. ниже при приеме препарата 1 раз в сутки по сравнению с применением 2 раза в сутки [23]. Причем минимальная концентрация ривароксабана в крови при приеме его по 10 и 20 мг/сут была достаточной для подавления Ха фактора и образования тромбина. Позднее в ходе выполнения анализа данных, полученных в исследовании II фазы, подтвердились такие характеристики препарата [35]: прием ривароксабана 1 раз в сутки не приводил к увеличению риска развития кровотечения и образования тромбов по сравнению с его приемом 2 раза в сутки. Именно на основании этих данных для исследований III фазы, включавших больных с ВТЭ, была выбрана доза ривароксабана 20 мг 1 раз в сутки с временным увеличением дозы до 15 мг 2 раза в сутки в течение первых 3 нед лечения больных с ВТЭ. Это было сделано на основании предположения о том, что более высокая Смин. при приеме препарата 2 раза в сутки обеспечит более выраженное антикоагулянтное действие в острой фазе терапии. Результаты РКИ EINSTEIN-DVT [36] и EINSTEIN-PE [24] свидетельствовали о том, что у больных с ВТЭ, тромбозом глубоких вен и эмболией легочной артерии такой режим применения ривароксабана не менее эффективен, чем применение низкомолекулярных гепаринов/варфарина, при сходной безопасности, оцениваемой с помощью основного показателя безопасности частоты развития первого тяжелого или клинически значимого нетяжелого кровотечения. Более того, в ходе выполнения исследования EINSTEIN-PE [24] применение ривароксабана по сравнению со стандартной тактикой лечения сопровождалось статистически значимо менее высокой частотой развития тяжелых кровотечений (отношение риска 0,49 при 95% ДИ от 0,31 до 0,79; p=0,003).

На основании результатов исследования II фазы по оценке эффективности и безопасности применения ривароксабана для профилактики и лечения больных с ВТЭ доза 20 мг 1 раз в сутки была выбрана и для использования в ходе выполнения исследования III ROCKET-AF (Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) [13]. Таким образом, выбор суточной дозы в этой ситуации был основан на результатах исследований, включавших больных с ВТЭ, без выполнения исследований II фазы, которые бы включали больных с ФП. Более того, поскольку данные, полученные при моделировании, свидетельствовали о том, что при приеме ривароксабана по 15 мг 1 раз в сутки у больных со СКФ от 30 до 49 мл/мин достигнутая площадь под кривой концентрация—время и Смакс. были сходны с таковыми при применении 20 мг 1 раз в сутки у больных с нормальной функцией почек, было принято решение о снижении дозы ривароксабана до 15 мг 1 раз в сутки у больных с умеренным снижением функции почек (рассчитанная СКФ в диапазоне от 30 до 49 мл/мин).

Практическая значимость безопасных режимов приема антикоагулянтов. «Уязвимая» группа больных: роль безопасного режима терапии. В последнее время особое внимание уделяют подходам к лечению и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний у так называемых уязвимых больных [37]. «Уязвимость» представляет собой сложный клинический синдром, наличие которого обусловливает повышенную чувствительность к стрессорным факторам, что приводит к различным нарушениям многих систем организма [38] и, по крайней мере, отчасти объясняет несоответствие биологического и хронологического возраста [39, 40]. Больные со сниженной функциональной способностью и менее высоким физиологическим резервом имеют более высокий риск нарушений гомео-стаза под воздействием таких стрессорных факторов, как острый инфаркт миокарда, сердечная недостаточность или операция на сердце. К факторам, влияющим на «уязвимость», относят развивающееся с возрастом снижение мышечной массы, пониженное питание, менее высокий уровень физической активности, а также наличие сопутствующих заболеваний, как сердечно-сосудистых, так и других. «Уязвимость» связана с увеличением уровня маркеров воспаления в крови, включая интерлейкин-6, С-реактивный белок, а также снижением концентрации витамина D и тестостерона в крови [37].

Известно, что риск развития кровотечений при использовании антагонистов витамина К в целом варьирует от 1 до 13% [41, 42] и существенно увеличивается в группе «уязвимых» больных пожилого и старческого возраста [41, 43, 44]. Следует отметить, что с увеличением возраста, и соответственно «уязвимости», у больных, применяющих антикоагулянты, существенно увеличивается риск развития как кровотечений, так и тромбоэмболических осложнений. Так, по данным обсервационного исследования [44], включавшего 4202 больных, у которых имелись показания к приему антикоагулянтов, частота развития тяжелого кровотечения постепенно возрастала с увеличением возраста с 1,5 случая на 100 человеко-лет у больных моложе 60 лет до 4,2 случая у больных старше 80 лет (отношение риска 2,7 при 95% ДИ от 1,7 до 4,4). Частота развития тяжелых тромбоэмболий увеличивалась пропорционально увеличению риска развития кровотечений с 1 случая на 100 человек-лет у больных моложе 60 лет до 2,4 случая на 100 человеко-лет у больных старше 80 лет (отношение риска 2,2 при 95% ДИ от 1,2 до 4,4). Таким образом, в группе «уязвимых» больных одновременно выше риск развития и кровотечений, и тромбоэмболий. Очевидно, что это должно влиять на выбор антикоагулянта; причем предпочтения следует отдавать наиболее эффективному и безопасному режиму терапии.

Как влияет «уязвимость» на частоту применения пероральных антикоагулянтов в реальной клинической практике? Ответ на этот вопрос не столь однозначен. Так, в ходе выполнения небольшого обсервационного исследования (n=220) были получены данные о статистически значимо менее частом применении варфарина в группе «уязвимых» больных как в момент госпитализации (p=0,002), так и при выписке из стационара (p<0,001). Во время пребывания в стационаре доля «уязвимых» больных, у которых применяли варфарин, снизилась на 10,7%, в то время как у других больных она увеличилась на 6,3%. В течение 6 мес наблюдения в целом тяжелые или очень тяжелые кровотечения и инсульты, обусловленные эмболией из полостей сердца, развились у 20,8 и 9,7% больных соответственно; 19,2% больных умерли. По сравнению с больными без признаков «уязвимости» в группе «уязвимых» больных частота развития эмболического инсульта была в 3,5 раза выше (относительный риск — ОР 3,5 при 95% ДИ от 1,0 до 12,0; p<0,05). Кроме того, в группе «уязвимых» больных отмечалась тенденция к увеличению риска развития тяжелых кровотечений (ОР 1,5 при 95% ДИ от 0,7 до 3,0; p=0,29), а также более высокая смертность (ОР 2,8 при 95% ДИ от 1,2 до 6,5; p=0,01). Таким образом, результаты этого исследования позволяют предположить, что «уязвимые» больные имеют статистически значимо меньшую вероятность применения варфарина и у них чаще развиваются неблагоприятные исходы.

В то же время во многом противоположные результаты получены в ходе выполнения другого, обсервационного исследования, включавшего 118 больных с ФП. Эти результаты свидетельствовали о том, что «уязвимость» была единственным фактором, статистически значимо связанным с вероятностью применения антикоагулянтов (отношение шансов 0,43 при 95% ДИ от 0,19 до 0,96; p=0,04), т.е. «уязвимые» больные чаще принимали антикоагулянты [45].

Как бы там ни было, очевидно, что чем более выражена «уязвимость» больных с ФП, тем выше у них риск развития как тромбоэмболических осложнений, так и кровотечения, включая геморрагический инсульт. В связи с этим чем старше больной и чем больше признаков «уязвимости», тем важнее безопасность приема препарата и режим дозирования, обеспечивающий максимальную степень соблюдения предписанного режима терапии.

Безопасность применения антикоагулянтов в группе «уязвимых» больных имеет большое значение. Следует напомнить, что результаты анализа применения прямого ингибитора тромбина дабигатрана в реальной клинической практике свидетельствовали об увеличении риска развития кровотечений, особенно в группе «уязвимых» больных пожилого возраста с нарушенной функций почек и больных, которые были переведены с приема варфарина на прием дабигатрана [46, 47]. В связи с этим следует отметить, что из всех антикоагулянтов, изучавшихся в крупных РКИ для оценки не меньшей эффективности по сравнению с приемом варфарина у больных с ФП, в исследовании ROCKET-AF было больше больных, характеристики которых могут отражать «уязвимость». Так, в исследовании ROCKET-AF доля больных в возрасте 75 лет или старше достигала 43%, а доля больных с СКФ менее 50 мл/мин составляла 21%. Кроме того, в исследовании ROCKET-AF было больше всего больных, которые ранее принимали варфарин (более 60%), и больных, ранее переносивших инсульт, инфаркт миокарда или страдающих сахарным диабетом или сердечной недостаточностью. Напомним, что прием ривароксабана по 20 мг 1 раз в сутки по сравнению с варфарином был не менее эффективен для профилактики инсульта и эмболии в сосуды большого круга кровообращения (ОР 0,88 при 95% ДИ 0,75 до 1,03; p=0,12), а также не сопровождался увеличением риска развития тяжелых кровотечений (ОР 1,03 при 95% ДИ от 0,90 до 1,18; p=0,72) [48].

Результаты анализа данных об участниках исследования ROCKET-AF пожилого возраста подтверждают эффективность и безопасность применения ривароксабана по сравнению с варфарином у больных в возрасте 75 лет и старше, т.е. в подгруппе, в которой априорно было больше «уязвимых» больных. Так, средняя оценка по шкале CHADS2 в подгруппе больных в возрасте 75 лет и старше и подгруппе больных моложе 75 лет составляла 3,69±­1,01 и 3,30±0,84 балла соответственно (p<0,0001). Следует напомнить, что в исследование ROCKET-AF были включены 6229 больных в возрасте 75 лет и старше (44% от общего числа), у которых имелись ФП и 2 фактора риска развития инсульта или более. В ходе наблюдения, общий объем которого достигал 10 866 человеко-лет, у больных в возрасте 75 лет и старше по сравнению с больными моложе 75 лет были выше частота развития неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель (2,57 и 2,05% на 100 человеко-лет; p=0,0068), а также частота развития тяжелых кровотечений (4,63 и 2,74% на 100 человеко-лет; p<0,0001). Однако частота развития инсульта и эмболии в сосуды большого круга кровообращения оставалась сходной при использовании ривароксабана и варфарина как в подгруппе больных в возрасте 75 лет и старше (при использовании ривароксабана и варфарина частота развития таких исходов достигала 2,29 и 2,85% на 100 человеко-лет; отношение риска 0,80 при 95% ДИ от 0,63 до 1,02), так и в подгруппе более молодых больных (при использовании ривароксабана и варфарина частота развития таких исходов составляла 2 и 2,1% на 100 человеко-лет; отношение риска 0,95 при 95% ДИ от 0,76 до 1,19; p=0,313 для взаимодействия). Сходная частота и тяжелых кровотечений отмечалась при использовании ривароксабана и варфарина как у больных в возрасте 75 лет и старше (4,86 и 4,40% на 100 человеко-лет при использовании ривароксабана и варфарина соответственно; отношение риска 1,11 при 95% ДИ от 0,92 до 1,34), так и у больных моложе 75 лет (2,69 и 2,79% на 100 человеко-лет; отношение риска 0,96 при 95% ДИ от 0,78 до 1,19; p=0,336 для взаимодействия). Частота развития геморрагического инсульта была сходной в обеих группах и не отмечено статистически значимого взаимодействия между возрастом и ответной реакцией на прием ривароксабана. Такие образом, результаты анализа свидетельствуют о том, что у больных в возрасте 75 лет и старше по сравнению с больными моложе 75 лет имеется более высокая частота развития инсульта и тяжелых кровотечений, но относительная эффективность и безопасность приема ривароксабана по сравнению с варфарином не различаются в разных возрастных группах. Это позволяет считать ривароксабан антикоагулянтом первого ряда у больных пожилого возраста с ФП.

Практические рекомендации по применению антикоагулянта 1 раз в сутки. В целях обеспечения оптимальной эффективности приема ривароксабана 1 раз в сутки врачам рекомендуют придерживаться следующих определенных подходов [49]:

  • для обеспечения высокой степени соблюдения предписанного режима терапии больным следует предоставлять полную информацию об их заболевании, особенно о высоком риске развития инсульта и других эмболий из полостей сердца при наличии ФП;
  • следует советовать больным принимать ривароксабан по 20 мг (или 15 мг) с пищей ежедневно и в одно и то же время суток;
  • в случае пропуска приема очередной дозы больным советуют немедленно принять ривароксабан, а на следующий день продолжить прием ривароксабана в соответствии с ранее полученными от врача рекомендациями.

Заключение

Современная клиническая практика характеризуется увеличением частоты использование новых пероральных антикоагулянтов для профилактики инсульта и эмболии в сосуды большого круга кровообращения у больных с фибрилляцией предсердий. Накопление информации как о фармакологических характеристиках новых пероральных антикоагулянтов, так и их клинической эффективности, полученных в ходе выполнения крупных рандомизированных клинических исследований, дает возможность считать, что в целом использование ингибиторов Ха фактора позволяет в большей степени реализовать преимущества применения препаратов, относящихся к новым пероральным антикоагулянтам. В последнее время появились данные, позволяющие предполагать, что прием новых пероральных антикоагулянтов 1 раз в сутки имеет преимущества перед приемом 2 раза в сутки не только для обеспечения более высокой степени соблюдения предписанного режима терапии, но и обусловливает снижение риска развития кровотечений. Ривароксабан занимает особое место среди новых пероральных антикоагулянтов, включая ингибиторы Ха фактора, так как эффективность и безопасность его использования подтверждена у наиболее «уязвимых» больных, число которых в реальной клинической практике становится все больше.

Список литературы

1. Chugh S.S., Havmoeller R., Narayanan K. et al. Worldwide epidemiology of atrial fibrillation: a Global Burden of Disease 2010 Study. Circulation 2014;129:837—847.
2. Gladstone D.J., Bui E., Fang J. et al. Potentially preventable strokes in high-risk patients with atrial fibrillation who are not adequately anticoagulated. Stroke 2009;40:235—240.
3. Saposnik G., Gladstone D., Raptis R. et al. Atrial fibrillation in ischemic stroke: predicting response to thrombolysis and clinical outcomes. Stroke 2013;44:99—104.
4. Hart R.G., Pearce L.A., Aguilar M.I. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007;146:857—867.
5. Healey J.S., Connolly S.J., Gold M.R. et al. Subclinical atrial fibrillation and the risk of stroke. N Engl J Med 2012;366:120—129.
6. Camm A.J., Corbucci G., Padeletti L. Usefulness of continuous electrocardiographic monitoring for atrial fibrillation. Am J Cardiol 2012;110:270—276.
7. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Analysis of pooled data from five randomized controlled trials. Arch Intern Med 1994;154:1449—1457.
8. Albers G.W., Sherman D.G., Gress D.R. et al. Stroke prevention in nonvalvular atrial fibrillation: a review of prospective randomized trials. Ann Neurol 1991;30:511—518.
9. Majeed A., Moser K., Carroll K. Trends in the prevalence and management of atrial fibrillation in general practice in England and Wales, 1994—1998: analysis of data from the general practice research database. Heart 2001;86:284—288.
10. Fang M.C., Stafford R.S., Ruskin J.N., Singer D.E. National trends in antiarrhythmic and antithrombotic medication use in atrial fibrillation. Arch Intern Med 2004;164:55—60.
11. Dewilde S., Carey I.M., Emmas C. et al. Trends in the prevalence of diagnosed atrial fibrillation, its treatment with anticoagulation and predictors of such treatment in UK primary care. Heart 2006;92:1064—1070.
12. Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S. et al. Dabigatran vs. warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139—1151.
13. Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J. et al. Rivaroxaban vs. warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883—891.
14. Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J.J. et al. Apixaban vs. warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981—992.
15. Weitz J.I., Connolly S.J., Patel I. et al. Randomised, parallel-group, multicentre, multinational phase 2 study comparing edoxaban, an oral factor Xa inhibitor, with warfarin for stroke prevention in patients with atrial fibrillation. Thromb Haemost 2010;104:633—641.
16. Cohen D. Dabigatran: how the drug company withheld important analyses. BMJ 2014 Jul 23;349:g4670.
17. Reilly P.A., Lehr T., Haertter S. et al. The effect of dabigatran plasma concentrations and patient characteristics on the frequency of ischemic stroke and major bleeding in atrial fibrillation patients: the RE-LY Trial (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy). J Am Coll Cardiol 2014;63:321—328.
18. Laliberté F., Nelson W.W., Lefebvre P. et al. Impact of daily dosing frequency on adherence to chronic medications among nonvalvular atrial fibrillation patients. Adv Ther 2012;29:675—690.
19. Zamorano J.L., Greiner W., Sandberg A. et al. Patient preferences for chronic treatment for stroke prevention: results from the European Patient Survey in Atrial Fibrillation (EUPS-AF). Poster 1789 Annual Congress ESC, 25—29 August 2012, Munich, Germany.
20. Leil T.A., Feng Y., Zhang L. et al. Quantification of apixaban’s therapeutic utility in prevention of venous thromboembolism: selection of phase III trial dose. Clin Pharmacol Ther 2010;88:375—382.
21. Giugliano R.P., Ruff C.T., Braunwald E. et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013;369:
2093—2104.
22. Steg P.G., Mehta S.R., Jukema J.W. et al. RUBY-1: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the safety and tolerability of the novel oral Factor Xa inhibitor darexaban (YM150) following acute coronary syndrome. Eur Heart J 2011;32:2541—2554.
23. Mueck W., Eriksson B.I., Bauer K.A. et al. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of rivaroxaban — an oral, direct factor Xa inhibitor — in patients undergoing major orthopaedic surgery. Clin Pharmacokinet 2008;47:203—216.
24. Büller H.R., Prins M.H., Lensin A.W. Oral Rivaroxaban for the Treatment of Symptomatic Pulmonary Embolism. N Engl J Med 2012;366:1287—1297.
25. Salazar D.E., Mendell J., Kastrissios H. et al. Modelling and simulation of edoxaban exposure and response relationships in patients with atrial fibrillation. Thromb Haemost 2012;107:925—936.
26. Renda G., De Caterina R. The new oral anticoagulants in atrial fibrillation: once daily or twice daily? Vascul Pharmacol 2013;59:53—62.
27. Clemens A., Noack H., Brueckmann M., Lip G.Y. Twice- or once-daily dosing of novel oral anticoagulants for stroke prevention: a fixed-effects meta-analysis with predefined heterogeneity quality criteria. PLoS One 2014;9:e99276.
28. Dogliotti A., Paolasso E., Giugliano R.P. Novel oral anticoagulants in atrial fibrillation: a meta-analysis of large, randomized, controlled trials vs warfarin. Clin Cardiol 2013;36:61—67.
29. Grip L.T., Ruff C.T., Giugliano R.P. New oral antithrombotic strategies: 2013 update on atrial fibrillation. Hot Topics Cardiol 2013;31:7—18.
30. Satellite symposium of e.g. Bristol-Myers Squibb SA and Pfizer AG, 3rd SGIM Great Update for Homecare Physicians, “Paradigm shift in anticoagulation for atrial fibrillation”, 15 November 2013 in Interlaken.
31. Comté L., Vrijens B., Tousset E. et al. Estimation of the comparative therapeutic superiority of QD and BID dosing regimens, based on integrated analysis of dosing history data and pharmacokinetics. J Pharmacokinet Pharmacodyn 2007;34:549—558.
32. Kubitza D., Becka M., Voith B. et al. Safety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of single doses of BAY 59-7939, an oral, direct Factor Xa inhibitor. Clin Pharmacol Ther 2005;78:412—421.
33. Agnelli G., Gallus A., Goldhaber S.Z. et al. Treatment of proximal deep-vein thrombosis with the oral direct Factor Xa inhibitor rivaroxaban (BAY 59-7939): the ODIXa-DVT (oral direct Factor Xa inhibitor BAY 59-7939 in patients with acute symptomatic deep-vein thrombosis) study. Circulation 2007;116:180—187.
34. Buller H.R., Lensing A.W., Prins M.H. et al. A dose-ranging study evaluating once-daily oral administration of the Factor Xa inhibitor rivaroxaban in the treatment of patients with acute symptomatic deep vein thrombosis: the Einstein-DVT dose-ranging study. Blood 2008;112:2242—2247.
35. Mueck W., Lensing A.W., Agnelli G. et al. Rivaroxaban: population pharmacokinetic analyses in patients treated for acute deep-vein thrombosis and exposure simulations in patients with atrial fibrillation treated for stroke prevention. Clin Pharmacokinet 2011;50:
675—686.
36. Bauersachs R., Berkowitz S.D., Brenner B. et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2010;363:2499—2510.
37. Singh M., Stewart R., White H. Importance of frailty in patients with cardiovascular disease. Eur Heart J 2014;35:1726—1731.
38. Strandberg T.E., Pitkala K.H. Frailty in elderly people. Lancet 2007;369:1328—1329.
39. Puts M.T., Lips P., Deeg D.J. Sex differences in the risk of frailty for mortality independent of disability and chronic diseases. J Am Geriatr Soc 2005;53:40—47.
40. Rockwood K., Mitnitski A. Frailty defined by deficit accumulation and geriatric medicine defined by frailty. Clin Geriatr Med 2011;27:17—26.
41. Hylek E.M., Evans-Molina C., Shea C. et al. Major hemorrhage and tolerability of warfarin in the first year of therapy among elderly patients with atrial fibrillation. Circulation 2007;115:2689—2696.
42. Palareti G., Leali N., Coccheri S. et al. Bleeding complications of oral anticoagulant treatment: an inception-cohort, prospective collaborative study (ISCOAT). Italian Study on Complications of Oral Anticoagulant Therapy. Lancet 1996;348:423—428.
43. Jacobs L.G. Warfarin pharmacology, clinical management, and evaluation of hemorrhagic risk for the elderly. Cardiol Clin 2008;26:157—167.
44. Torn M., Bollen W.L., van der Meer F.J. et al. Risks of oral anticoagulant therapy with increasing age. Arch Intern Med 2005;165:
1527—1532.
45. Frewen J., Finucane C., Cronin H. et al. Factors that influence awareness and treatment of atrial fibrillation in older adults. QJM 2013;106:
415—424.
46. Harper P., Young L., Merriman E. Bleeding risk with dabigatran in the frail elderly. N Engl J Med 2012;366:864—866.
47. Sørensen R., Gislason G., Torp-Pedersen C. et al. Dabigatran use in Danish atrial fibrillation patients in 2011: a nationwide study. BMJ Open 2013;3:e002758.
48. Ruff C.T., Giugliano R.P., Braunwald E. et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet 2014;383:
955—962.
49. Haas S., Bode C., Norrving B., Turpie A.G. Practical guidance for using rivaroxaban in patients with atrial fibrillation: balancing benefit and risk. Vasc Health Risk Manag 2014;10:101—114.

Об авторах / Для корреспонденции

Сведения об авторе:
ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава РФ, Москва
Гиляревский С.Р. - д.м.н., проф., проф. кафедры клинической фармакологии и терапии.
E-mail: sgilarevsky@rambler.ru

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь