Сосудистые когнитивные нарушения: расширение терапевтических возможностей

22.07.2019
69

Кафедра нервных болезней Института профессионального образования ФГАУО ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России

Сосудистые когнитивные нарушения представляют собой большую проблему в современной клинической практике, однако наши терапевтические возможности остаются довольно ограниченными, так как молекулярные и клеточные механизмы, лежащие в основе цереброваскулярных болезней, до сих пор недостаточно изучены. Лечение усложняется сосуществованием сосудистой и нейродегенеративной патологии: у пациентов с деменцией обычно встречаются вместе болезнь Альцгеймера (БА) и сосудистая деменция (СД). До сих пор научные исследования деменции в основном были сосредоточены либо на амилоидной, либо на сосудистой патологии. Несмотря на интенсивную работу ученых, этот подход не дал результатов в плане лечения. Существует мнение, что успех может обеспечить только комбинированная фармакотерапия деменции.
Когнитивные расстройства после инсульта и/или сердечно-сосудистых эпизодов чрезвычайно распространены даже в случае успешного клинического выздоровления после кардиоваскулярных заболеваний. СД является одной из деменций, при которой возможна профилактика с воздействием на модифицируемые «сосудистые» факторы риска. Управление ими значительно уменьшит вероятность развития СД в дальнейшей жизни.
В ближайшем будущем по мере углубленного изучения когнитивных процессов и механизмов их повреждения будут создаваться новые, таргетные препараты против деменции. Кроме того, многообещающей стратегией борьбы с деменцией можно считать фармакологические меры по усилению церебрального резерва через имитацию когнитивного отдыха. Правильный терапевтический подход может остановить или даже обратить прогрессирование умеренных когнитивных расстройств до деменции и в конечном итоге задержать и предотвратить сосудистые и другие деменции, включая БА.

Сосудистая деменция (СД) – необратимое состояние, связанное в основном с различными цереброваскулярными заболеваниями (гипоперфузия, гипоксия, ишемия и инсульт), для которых характерно прогрессирующее ухудшение когнитивных функций и проблемы с социальной адаптацией. Как известно, деменция относится к возраст-зависимым состояниям, и общемировая тенденция к старению населения ведет к прогрессирующему увеличению заболеваемости. По оценкам ВОЗ, к 2050 г. численность населения, страдающего деменцией, утроится и превысит 100 млн. СД является вторым наиболее распространенным типом деменции после болезни Альцгеймера (БА) и составляет около 15% от общего количества ее случаев [1].

МКБ-10 определяет СД (F01) как деменцию, которая возникает после цереброваскулярных заболеваний. Ее наиболее характерными клиническими проявлениями служат нарушения внимания и исполнительных функций, умеренные нарушения памяти, трудности при выполнения многоэтапных задач, замедленное мышление, уменьшенные способности планирования, рассуждения, решения проблем, нарушается активность повседневной жизни [2, 3].

При постановке диагноза СД необходимо помнить о возможности клинического сосуществования СД и БА (так называемые смешанные когнитивные расстройства) и о том, что хроническая ишемия мозга (ХИМ), возникающая при любых цереброваскулярных заболеваниях (ЦВБ), может стимулировать развитие субклинически существующего нейродегенеративного процесса (например, БА) или значительно ухудшать уже имеющиеся когнитивные нарушения [4, 5] (рис.). Около 40% пациентов с БА имеют некоторые формы сосудистых когнитивных нарушений и деменции [6]. С другой стороны, амилоидная патология способствует страданию мелких сосудов и уменьшает кровоток через суженные сосуды [7]. Кроме того, надо учитывать, что, хотя СД часто рассматривается как один тип нарушений памяти, на самом деле существуют различные его подтипы, неодинаковые по клинической картине [8–12].

МКБ-10 выделяет следующие подгруппы СД:

  • СД с острым началом (F01.0);
  • мультиинфарктная деменция (F01.1);
  • подкорковая СД (F01.2);
  • смешанная корковая и подкорковая СД (F01.3);
  • другая СД (F01.8);
  • СД неуточненная (F01.9).

ЦВБ часто начинаются исподволь и прогрессируют постепенно. На ранней стадии выделяют умеренные когнитивные расстройства (УКР), при которых наблюдается когнитивное снижение, выходящее за рамки возрастной нормы, но не приводящее к утрате независимости в повсе­дневной жизни. Для описания УКР сосудистого происхождения P. Sachdev в 1999 г. впервые предложил термин «сосудистые когнитивные расстройства» (СКР) [13]. СКР подразумевает когнитивный дефицит по крайней мере в одной когнитивной области без нарушения повседневной активности [14]. При СД напротив, имеются нарушения двух или более когнитивных функций, приводящие к снижению повседневной активности.

ДИАГНОСТИКА СОСУДИСТЫХ КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ

Диагностика СКР и СД включает оценку когнитивных функций и поведенческих симптомов, сбор анамнеза; кроме этого, обязательно учитываются показатели нейровизуализации.

Хотя в арсенале современной медицины есть различные клинические диагностические инструменты [15, 16] и критерии СД, такие как NINDS-AIREN [17], DSM-IV [18], ADDTC [19], разработка единых критериев до сих пор вызывает затруднения.

При исследовании когнитивных функций в рамках диагностики СКР и СД прежде всего оцениваются:

  • исполнительные функции (планирование и внимание);
  • речь (импрессивная и экспрессивная);
  • память (заучивание и воспоминание);
  • визуально-пространственные навыки (способность иметь дело с невербальной, графической или географической информацией);
  • активность повседневной жизнедеятельности (шкала ADL).

Поведенческие и эмоциональные расстройства часто возникают при сосудистой патологии. Например, так называемая сосудистая депрессия (депрессия у пожилого человека с ЦВБ) возникает более чем у половины пациентов с ЦВБ. Синдром характеризуется ярко выраженной фронто-стриатной лимбической дисфункцией. У таких больных в большей степени, чем у пациентов с «несосудистой» депрессией, выражены апатия, психомоторная заторможенность, нарушение повседневной деятельности, снижение понимания, в меньшей степени – волнение и чувство вины. Также у них отмечается более слабый, замедленный и нестабильный ответ на терапию антидепрессантами, при этом они лучше реагируют на лечение основного сосудистого заболевания. Эти наблюдения легли в основу гипотезы «сосудистой депрессии», в соответствии с которой ЦВБ могут предрасполагать, ускорять или усугублять некоторые гериатрические синдромы депрессии.

При диагностике сосудистых УКР и СД первостепенное значение имеют данные анамнеза:

  • наличие сердечно-сосудистых факторов риска (неконтролируемая гипертензия, диабет и др.);
  • данные магнитно-резонансной томографии (МРТ) в пользу наличия церебральных инсультов (диффузная гиперинтенсивность белого вещества, очаги гиперинтенсивного сигнала в перивентрикулярных и глубинных областях белого вещества) [20].

Следует учитывать, что, кроме типичных «сосудистых» факторов риска, органы кровообращения также могут быть повреждены и другими агрессивными воздействиями, например лучевой терапией мозга [21], злоупотреблением психоактивными веществами и др.

Немаловажную роль при диагностике сосудистых когнитивных нарушений играет сбор семейного анамнеза. Генетическая основа сосудистых УКР и СД описана для ряда моногенных нарушений [22], таких как церебральная аутосомно-доминантная лейкоэнцефалопатия (CADASIL), болезнь моя-моя и др. Генетические характеристики спорадических случаев сосудистых УКР и СД на сегодня мало изучены, но в этом направлении проводится активная научная работа. Так, метаанализ исследований генетики сосудистых когнитивных расстройств выявил ассоциацию эпилонов аллелей APOE; ɛ4 с восприимчивостью к сосудистым УКР и СД [23].

В качестве фактора риска СД рассматривается рекуррентный инсульт, поскольку он увеличивает объем мозгового повреждения, уменьшает сердечно-сосудистый резерв и как минимум удваивает частоту постинсультной деменции по сравнению с первым инсультом [24].

Обнаружено также, что синдром «старческой астении» служит краткосрочным предиктором развития деменции, в частности СД [25].

Сахарный диабет увеличивает долгосрочный риск развития деменции в 2 раза. Диабет 2 типа выступает фактором риска развития атеросклероза и заболеваний мелких сосудов [26] и усиливает прогрессирование когнитивных нарушений вплоть до деменции [27]. Следствием инсулинорезистентности становятся клеточный энергетический дефект, повышенное содержание липидов в плазме и артериальная гипертензия [28], которые отрицательно коррелируют с вербальной когнитивной деятельностью [29]. Показано, что у пациентов с плохо контролируемым длительным диабетом распространенность СД доходит до 40% [30].

Пожилой возраст – один из самых мощных факторов провоцирующих развития деменции [31]. Старение приводит к истощению цереброваскулярного резерва, разрушению гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), уменьшению числа капилляров, утолщению фиброзной базальной мембраны, снижению перфузии головного мозга и уязвимости к гипоксии. Все это указывает на снижение перфузии крови в ткани мозга и повышенную уязвимость клеток к ишемическому повреждению.

Ишемическая гипоперфузия считается ведущей патогенетической предпосылкой развития СД [32], так как сосудистые когнитивные нарушения обычно рассматриваются как функциональное последствие уменьшения притока крови к мозгу. Сокращение запасов кислорода и питания ухудшает работу синапсов и митохондрий, что усугубляет повреждение нейронов [33]. Цереброваскулярные заболевания и ишемическая гипоперфузия обычно сопровождаются повреждением ГЭБ (включая ГЭБ в гиппокампе) [34, 35]. ГЭБ защищает мозговую среду от различных вредных веществ и молекул, находящихся в периферической крови, и его дисфункция играет важную роль в патогенезе СД [36].

Считается, что основную защитную функцию при приступе гипоперфузии выполняет эндотелий капилляров – цереброваскулярные эндотелиальные клетки. Общая длина капилляров в головном мозге человека оценивается примерно в 400 миль с поверхностью около 20 м2 [37]; таким образом, цереброваскулярный эндотелий служит огромной и специфической транспортной системой и химическим барьером. Его дисфункция вызывает нарушение ГЭБ, подвергая нервные клетки воздействию вредных веществ [38], а также влияет на нейрососудистую связь, заставляя мозговой кровоток несвоевременно реагировать на нейрональную активность [39]. Наиболее значимо то, что цереброваскулярная дисфункция и церебральная гипоперфузия влияют друг на друга, являясь двумя основными участниками патогенеза СД. Однако механизм, лежащий в основе нарушения функции цереброваскулярного эндотелия, и его влияние на когнитивные функции на сегодняшний день до конца не понятен. Установление патологической роли цереброваскулярных эндотелиальных клеток в неврологической и когнитивной дисфункции необходимо для выявления потенциальных молекул-мишеней, на которые можно будет воздействовать уже на ранних стадиях сосудистых когнитивных расстройств, чтобы предотвратить или отсрочить развитие СД.

Визуализация головного мозга, особенно МРТ [40], позволяет отслеживать цереброваскулярную патологию, включая гиперинтенсивность белого вещества (лейкоарайоз), мелкие субкортикальные инфаркты и микрокровоизлияния [41–43].

Как уже говорилось, сосудистые когнитивные нарушения являются гетерогенным заболеванием: они отличаются по основной причине возникновения, размеру поражаемых сосудов, локализации, тяжести и продолжительности заболевания. Структуры мозга, наиболее уязвимые для гипоксии и нехватки энергии при снижении кровотока, всегда поражаются первыми и оказываются наиболее сильно повреждены. Повреждение может быть острым или хроническим [44], но в любом случае вызванное гипоперфузией когнитивное расстройство начинается тогда, когда нарушается функционирование гиппокампа, префронтальных связей коры с базальными ганглиями и, возможно, перивентрикулярного белого вещества [45].

ЛЕЧЕНИЕ СОСУДИСТЫХ КОГНИТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ

Терапия сосудистых когнитивных нарушений складывается из лечения непосредственно когнитивного дефицита и ЦВБ. Существующие стратегии ведения таких пациентов включают:

  • симптоматическое лечение сосудистых УКР и СД;
  • управление факторами риска;
  • нефармакологические подходы, направленные на предотвращение прогрессирования УКР до СД.

Что касается средств, улучшающих когнитивные функции, то для лечения сосудистых УКР и СД не существует каких-либо специальных препаратов. При СД средствами первой линии выбора выступают ингибиторы холинэстеразы (донепезил, галантамин и ривастигмин) и антагонист NMDA (N-метил-d-аспартата) рецепторов мемантин. Эти лекарственные средства единственные, которые в настоящее время официально рекомендуются для лечения БА и обладают некоторым положительным эффектом при СД. Основная проблема в том, что они вызывают лишь небольшое кратковременное улучшение в случаях легкой и умеренной деменции и незначительно влияют на тяжелую деменцию [46]. Кроме того, иногда преимущества этих препаратов перекрываются неблагоприятными последствиями терапии [47, 48].

Лечение УКР более перспективно с точки зрения достижения положительного эффекта: существует большой перечень препаратов с различными механизмами действия (улучшение крово­снабжения и метаболизма мозга, антиоксидантное и нейротрофическое действие, регуляция нейромедиаторного состава и пр.) и большей или меньшей степенью доказанной эффективностью при этом состоянии.

Известно, что при различных вариантах деменций наблюдается дефицит ацетилхолина – одного из важнейших медиаторов когнитивных процессов. Для его восполнения у пациентов с нарушениями памяти и другими когнитивными расстройствами легкой и умеренной степени выраженности рекомендуются холиномиметики.

Холина альфосцерат (Церетон®) обладает центральным холиномиметическим действием и относится к группе ноотропных средств. В его составе содержится 40,5% метаболически защищенного холина. Метаболическая защита помогает препарату проникать через ГЭБ и именно в головном мозге расщепляться с помощью ферментов на холин и глицерофосфат. Из холина в персинаптических терминалях холинергических нейронов синтезируется ацетилхолин, а глицерофосфат служит одним из предшественников фосфатидилхолина – компонента фосфолипидной составляющей мембраны нейрона. Экспериментально показаны следующие эффекты холина альфосцерата [49–52]:

  • стимуляция дозозависимого выделения ацетилхолина в физиологических условиях нейротрансмиссии;
  • восполнение дефицита ацетилхолина в ЦНС в патологических условиях;
  • влияние на синтез ряда гормонов, включая соматотропин;
  • повышение пластичности нейрональных мембран;
  • замедление развития астроглиоза;
  • препятствие разрушению фосфорилированных нейрофиламентов;
  • уменьшение зоны экспериментального ишемического инсульта.

Предполагается, что холина альфосцерат обладает собственными нейропротекторными свойствами, которые связаны не только с прямым холинергическим эффектом.

В ряде клинических исследований (КИ) показано, что холина альфосцерат улучшает кровоток и усиливает метаболические процессы в ЦНС, активирует ретикулярную формацию, способствует восстановлению биоэлектрической активности мозга. Так, при травматическом поражении мозга на фоне его применения выявляется увеличение линейной скорости кровотока на пораженной стороне.

Максимальный эффект холина альфосцерат демонстрирует при легкой/умеренной степени когнитивных расстройств, поэтому его прием рекомендуется начинать как можно раньше [53]. При деменции препарат также может применяться в качестве дополнительного средства [54] и сочетаться с ингибиторами ацетилхолинэстеразы.

Эффективность холина альфосцерата у пациентов с различными видами когнитивных расстройств (БА, СД, возрастное когнитивное снижение) доказана в нескольких рандомизированных двойных слепых КИ [55–57]. Эффективность препарата Церетон® продемонстрирована у пациентов с болезнью Паркинсона с когнитивными нарушениями [58]. В большой серии отечественных работ описан положительный опыт применения холина альфосцерата у пациентов с ЦВБ. В частности, наблюдались улучшения памяти и других когнитивных функций, регресс очаговой неврологической симптоматики и нормализация поведенческих реакции [59–65]. При острых нарушениях мозгового кровообращения (ОНМК) применение препарата Церетон® способствовало расширению двигательного режима и более активному проведению реабилитационных мероприятий. Препарат хорошо переносился и практически не вызывал побочных эффектов.

В исследовании С.А. Гавриловой была произведена оценка эффективности и безопасности терапии препаратом Церетон® у лиц с синдромом мягкого когнитивного снижения амнестического типа (amnestic mild cognitive impairement, aMCI). Пациенты получали Церетон® (альфосцерат холина) в капсулах по 400 мг 3 раза в день (1200 мг в сутки). Продолжительность курса терапии составляла 90 дней. У большинства пациентов с синдромом аMCI после лечения препаратом Церетон® было выявлено резкое повышение содержания фосфатидилхолина в плазме крови и увеличение экспрессии гена кислой сфингомиелиназы, после лечения Церетоном. По результатам однократного курса терапии у пациентов было установлено статистически значимое улучшение по большинству психометрических параметров. Хотя через 7—9 мес после окончания лечения показатели большинства тестов, достигнутые к окончанию курса терапии, ухудшались, все же уровень когнитивного функционирования пациентов оставался более высоким по сравнению с началом лечения. Проведение повторного курса терапии препятствовало нарастанию когнитивного дефицита в течение периода наблюдения (10—12 мес). [66 ]

Другой многоплановый препарат, широко применяемый в неврологической и терапевтической практике, в том числе для лечения когнитивных расстройств – этилметилгидроксипиридина сукцинат (Нейрокс®). Он действует как мощный антиоксидант и антигипоксант, улучшает энергетический обмен в клетке, в частности повышает эффективность дыхательной цепи, благодаря наличию в его формуле янтарной кислоты (сукцинат – метаболит цикла трикарбоновых кислот). Химическая формула и механизм действия этилметилгидроксипиридина сукцината (ЭМГПС) объясняют его чрезвычайно малые побочные эффекты, хорошую переносимость и минимум противопоказаний [67].

Применение ЭМГПС в неврологии основывается на следующих его фармакологических эффектах [68]:

  • восстановление энергопродукции мозга в условиях ишемии;
  • торможение истощения запасов углеводов и накопления лактата;
  • ингибирование перекисного окисления липидов;
  • улучшение реологических свойств крови: уменьшение агрегации тромбоцитов и стабилизация биологических мембран (в частности, мембран эритроцитов и тромбоцитов), ингибирование синтеза тромбоксана A, лейкотриенов и усиление синтеза простациклина;
  • гиполипидемическое действие: снижение содержания атерогенных липопротеидов и триглицеридов, повышение уровня липопротеидов высокой плотности;
  • улучшение синаптической передачи и транспорта нейромедиаторов, стабилизация клеточных мембран;
  • модулирование активности мембраносвязанных ферментов (кальций-независимой фосфодиэстеразы, аденилатциклазы, ацетилхолинэстеразы), рецепторных комплексов (бензодиазепинового, ГАМК, ацетилхолинового);
  • ноотропное и анксиолитическое действие, не сопровождающееся сонливостью и миорелаксацией.

Клиническое действие ЭМГПС выражается в нормализации когнитивных и поведенческих функций, соматовегетативных показателей, восстановлении циклов «сон–бодрствование», уменьшении очаговой неврологической симптоматики. Препарат способен оказывать выраженное потенцирующее действие на эффекты нейропсихотропных препаратов (транквилизаторов, нейролептиков, снотворных, антиконвульсантов и анальгетиков), что позволяет снижать их дозы и таким образом уменьшать дозозависимые побочные эффекты. ЭМГПС рекомендуется использовать в комплексной терапии инсульта и ХИМ, а также при широком спектре заболеваний нервной системы, которые сопровождаются повышением скорости перекисного окисления липидов, гипоксией, нарушениями мозгового метаболизма. В ряде случаев бывает целесообразно сочетанное применение препаратов Нейрокс® и Церетон® для усиления клинического эффекта.

Для повышения целостности нервных клеток и их связей в профилактических и терапевтических целях с успехом применяется цитидин-5-дифосфохолин, или цитиколин (Нейпилепт®). Он химически идентичен природному эндогенному соединению, непосредственное участвующему в биосинтезе фосфатидилхолина – одного из основных структурных компонентов клеточной мембраны (структурных фосфолипидов). Фосфатидилхолин и его компонент фосфатидил­этаноламид – два наиболее важных компонента клеток эукариот, на которые приходится более половины фосфолипидов мембран. Нейпилепт® обладает широким спектром действия: способствует восстановлению поврежденных клеточных мембран, ингибирует действие фосфолипаз, препятствует избыточному образованию свободных радикалов, предотвращает гибель клеток, воздействуя на механизмы апоптоза. Его нейропротекторная активность показана эксепериментальным путем на моделях церебральной ишемии и травмы.

Клинические особенности цитиколина при ишемическом инсульте и травматическом повреждении мозга активно изучаются [69–72]. В частности, показано, что при ОНМК он снижает объем поражения ткани головного мозга, улучшает холинергическую передачу и уменьшает неврологический дефект. При хронической гипоксии мозга цитиколин эффективен в лечении когнитивных расстройств (ухудшение памяти, внимания, безынициативность, трудности в бытовых делах и самообслуживании). При черепно-мозговой травме препарат снижает длительность посттравматической комы и выраженность неврологических симптомов, способствует сокращению восстановительного периода.

Нейпилепт® производится из японской субстанции в виде раствора для внутривенного и внутримышечного введения (125 и 250 мг/мл), а также для приема внутрь во флаконах по 30 и 100 мл.

Препарат подтвердил терапевтическую эквивалентность оригинальному цитиколину в терапии ишемического инсульта в многоцентровом сравнительном исследовании (n=152) [73].

В исследовании Т.В. Шутеевой изучалась возможность использования цитиколина (Нейпилепт®) для коррекции когнитивных и тревожно-депрессивных проявлений у пациентов с ХИМ на фоне традиционной терапии. Пациенты, имевшие в анамнезе артериальную гипертонию, церебральный атеросклероз, острые нарушения мозгового кровообращения, ожирение, получали цитиколин (Нейпилепт®) по 1000 мг внутрь в течение 30 дней. Лечение приводило к улучшению статолокомоторных и когнитивных функций, что подтверждалось динамикой показателей шкалы Тинетти, КШОПС и ШОЛД. Через 30 дней в группе пациентов, получавших Нейпилепт®, было отмечено статистически значимое снижение выраженности симптомов тревожности (НАМ-А, показатели до лечения 14,3+/-2,2 после лечения снижение до 7,1+/- 2,0 баллов) и депрессии (НАМ-D показатели до лечения 13,3+/-2,1 после лечения 7,2+/- 2,2 баллов), что можно объяснить увеличением активности норадренергической, дофаминергической и серотонинергической систем на фоне приема цитиколина[74].

В исследования Э.Ю. Соловьевой, у больных с установленной ХИМ 2-й степени с декомпенсацией на фоне гипертонического криза и/или нарушения сердечного ритма после завершения лечения препаратами Нейрокс® и Нейпилепт® было отмечено уменьшение жалоб и улучшение общего состояния. Субъективные положительные изменения подтверждались результатами объективной оценки неврологического статуса пациентов по шкале А.И. Федина. Было отмечено достоверное снижение выраженности симптоматики с Ме=54 [LQ=60,5; OQ=47,5] до Ме=34 [LQ=41,1; OQ=26,9]. Было выявлено достоверное увеличение активности супероксиддисмутазы в плазме крови, повышение содержания в крови восстановленных SH-групп, играющих важную роль в мембраностабилизации и обеспечивающих транспорт холина в клетки.

Комбинированная терапия препаратами Нейрокс® и Нейпилепт® демонстрирует синергизм антиоксидантного действие двух препаратов. Со стороны Нейрокса это увеличение активности супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы, со стороны Нейпилепта — восстановление структуры поврежденных мембран и увеличение уровня внутриклеточного глутатиона[75].

Цитиколин следует рассматривать в качестве универсального мембранопротектора, способного сохранять основные свойства биологических мембран у пациентов с тяжелой соматической патологией, в остром восстановительном периодах ишемического инсульта и черепно-мозговой травмы, у пациентов с болезнью Паркинсона, сахарным диабетом, гипертонической энцефалопатией с выраженными когнитивными расстройствами.

ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ ДЕМЕНЦИИ

Таргетная терапия деменции направлена непосредственно на устранение причины и главных патогенетических звеньев заболевания. В настоящее время появляется все больше новых данных, свидетельствующих, что средства против деменции могут быть разработаны с помощью синаптической фармакологии. Подобно синаптическому повреждению мозга при БА, повреждение и/или утрата синапсов, по-видимому, лежат в основе сосудистых когнитивных расстройств. Таким образом, фармакологическое воздействие должно быть нацелено на восстановление синаптических функций и способности мозга обрабатывать информацию, связанную с памятью, посредством синаптических взаимосвязей.

Существуют различные пути передачи сигналов, на которые можно воздействовать для улучшения синаптических функций [76], например:

  • Bryostatin-1 – относительно селективный активатор протеинкиназы Cε, способный сохранять синаптогенез и когнитивную функцию после глобальной церебральной ишемии. Напомним, что протеинкиназа Cε преимущественно экспрессируется в головном мозге, обладает антиапоптотическим действием и подавляется в нейронах после церебральной ишемии [77, 78];
  • нейротрофический фактор (BDNF). Этим вещество особенно богато представлено в гиппокампе и коре, оно играет важную роль в синаптических функциях и обработке связанной с памятью информации. Показано, что терапевтические эффекты в высокой степени коррелируют и согласуются с повышенной экспрессией и активностью в гиппокампе и коре головного мозга, вызванными BDNF [79];
  • антиапоптотическое воздействие;
  • уменьшение повреждения от церебральной реперфузии после ишемии [80];
  • фосфорилирование митохондриальных K+-АТФ-каналов и увеличение синаптосомального митохондриального дыхания.

Остается выяснить, какие из этих путей синаптической передачи сигналов наиболее эффективны в контексте фармакологических воздействий.

ПРОФИЛАКТИЧЕСКИЕ МЕРЫ

Профилактика сосудистых УКР и СД включает два типа вмешательств:

  • раннее выявление и медицинское лечение сердечно-сосудистых заболеваний;
  • создание церебрального резерва.

Правильный контроль над модифицируемыми сердечно-сосудистыми факторами риска может быть более эффективным, чем современное фармакологическое лечение когнитивных расстройств [81, 82]. Он включает своевременное и адекватное лечение АГ и диабета, тромболитическую терапию острого ишемического инсульта и др. При этом, разумеется, должны использоваться как лекарственные, так и нелекарственные методы.

Доказано, что поддержание здоровья сердечно-сосудистой системы в среднем возрасте связано с лучшими когнитивными функциями в пожилом возрасте [83]. Например, считается, что антигипертензивные препараты у пациентов с АГ оказывают профилактическое влияние на когнитивный дефицит в дальнейшей жизни. В частности, недавний метаанализ показал, что антигипертензивные препараты, нацеленные на ренин-ангиотензивную систему, эффективно снижают частоту возникновения сосудистых когнитивных расстройств [84]. Однако причинная связь между АГ и слабоумием сложна и пока не до конца ясна [85]. Еще предстоит изучить, насколько пациентам с сосудистыми когнитивными расстройствами приносит пользу снижение холестерина. Недавний Кокрановский обзор баз данных показал, что статины не предотвращают снижение когнитивных способностей, если их дают в конце жизни людям с высоким риском сосудистых заболеваний [86].

Вторая стратегия профилактики сосудистых когнитивных расстройств заключается в создании церебрального резерва. Концепция церебрального резерва описывает различия между людьми по их способности компенсировать возрастную патологию мозга. Согласно ей, если рассмотреть двух человек с одинаковой степенью невропатологического процесса, приводящего к когнитивному дефекту, то у одного могут иметься клинические признаки деменции, а у другого – нет [87, 88]. Считается, что такая разница связана с их индивидуальным уровнем мозгового резерва, а не выраженностью церебральной патологии. Церебральный резерв включает [89, 90]:

  • резерв мозга, связанный с различиями в размерах и структуре мозга, такими как нейрональная и синаптическая плотность;
  • когнитивный резерв, обусловленный различием в способностях гибко и эффективно использовать имеющиеся ресурсы мозга в процессе решения познавательной задачи;
  • резерв поддержания работы нейрональной сети, относящийся к различной способности инициировать синаптическое восстановление, синаптогенез и нейрогенез.

Эти три компонента работают вместе и поддерживают когнитивный отдых, построенный на жизненном опыте. Доказано, что образ жизни и факторы окружающей среды, особенно те, что стимулируют когнитивные функции, сильно влияют на формирование экспрессии церебрального резерва. Например, повышению мозгового резерва способствуют более высокий IQ, образование, полученное в молодости, знание двух и более языков. Было показано, что билингвизм задерживает начало БА в среднем на 5,1 года [91] по сравнению с монолингвизмом. Считается, что, хотя факторы, повышающие когнитивный резерв, во всех случаях способны отсрочить возраст начала деменции всего на 5 лет, они в тоже время могут резко сокращать общее количество случаев деменции [92].

В целом среди нефармакологических методов профилактики сосудистых когнитивных расстройств наиболее часто рассматриваются следующие:

  • коррекция образ жизни (диета, упражнения, здоровая окружающая среда, социальная активность);
  • предварительное и последующее поддержание хорошей физической формы;
  • повторная транскраниальная магнитная стимуляция и электростимуляция [93, 94];
  • когнитивная тренировка;
  • замена потерянных из-за инсульта клеток стволовыми клетками – потенциально возможный в будущем вариант терапии [95].

Увеличение мозгового резерва с помощью лекарственных средств наверняка в недалеком будущем станет реальностью. Уже разрабатываются фармакологические агенты, которые могут имитировать когнитивный отдых и повышение когнитивных способностей [96]. Их цель – усилить церебральный резерв, чтобы задержать и/или предотвратить СД и другие расстройства памяти.

Список литературы

  1. O’Brien J.T., Thomas A. Vascular dementia. Lancet 2015; 386: 1698–1706.
  2. Ihle-Hansen H., Thommessen B., Wyller T.B. et al. Incidence and subtypes of MCI and dementia 1 year after first-ever stroke in patients without pre-existing cognitive impairment. Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2011; 32(6): 401–07.
  3. Douiri A., Rudd A.G., Wolfe C.D. Prevalence of poststroke cognitive impairment: South London Stroke Register 1995–2010. Stroke. 2013; 44(1): 138–45.
  4. Nakagawa T., Hasegawa Y., Uekawa K. et al. Transient mild cerebral ischemia significantly deteriorated cognitive impairment in a mouse model of Alzheimer’s disease via angiotensin AT1 receptor. Am. J. Hypertens. 2017; 30(2): 141–50.
  5. Prasad K., Wiryasaputra L., Ng A., Kandiah N. White matter disease independently predicts progression from mild cognitive impairment to Alzheimer’s disease in a clinic cohort. Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2011; 31(6): 431–34.
  6. Langa K.M., Foster N.L., Larson E.B. Mixed dementia: emerging concepts and therapeutic implications. JAMA. 2004; 292(23): 2901–08.
  7. Palmer J.C., Tayler H.M., Love S. Endothelin-converting enzyme-1 activity, endothelin-1 production, and free radical-dependent vasoconstriction in Alzheimer’s disease. J. Alzheimers Dis. 2013; 36(3): 577–87.
  8. Frances A., Sandra O., Lucy U. Vascular cognitive impairment, a cardiovascular complication. World J. Psychiatry. 2016; 6(2): 199–207.
  9. Wiesmann M., Kiliaan A.J., Claassen J.A. Vascular aspects of cognitive impairment and dementia. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2013; 33(11): 1696–1706.
  10. Corriveau R.A., Bosetti F., Emr M. et al. The science of vascular contributions to cognitive impairment and dementia (VCID): a framework for advancing research priorities in the cerebrovascular biology of cognitive decline. Cell. Mol. Neurobiol. 2016; 36(2): 281–88.
  11. Kalaria R.N. Neuropathological diagnosis of vascular cognitive impairment and vascular dementia with implications for Alzheimer’s disease. Acta Neuropathol. 2016; 131(5): 659–85.
  12. Walker K.A., Power M.C., Gottesman R.F. Defining the relationship between hypertension, cognitive decline, and dementia: a review. Curr. Hypertens. Rep. 2017; 19(3): 24.
  13. Sachdev P. Vascular cognitive disorder. Int. J. Geriatr. Psychiatry. 1999; 14(5): 402–03.
  14. Helman A.M., Murphy M.P. Vascular cognitive impairment: modeling a critical neurologic disease in vitro and in vivo. Biochim. Biophys. Acta. 2016; 1862(5): 975–82.
  15. Pendlebury S.T., Cuthbertson F.C., Welch S.J. et al. Underestimation of cognitive impairment by Mini-Mental State Examination versus the Montreal Cognitive Assessment in patients with transient ischemic attack and stroke: a population-based study. Stroke. 2010; 41(6): 1290–93.
  16. Godefroy O., Fickl A., Roussel M. et al. Is the Montreal Cognitive Assessment superior to the Mini-Mental State Examination to detect poststroke cognitive impairment? A study with neuropsychological evaluation. Stroke. 2011; 42(6): 1712–16.
  17. Roman G.C., Tatemichi T.K., Erkinjuntti T. Vascular dementia: diagnostic criteria for research studies. Report NINDS-AIREN International Workshop. Neurology. 1993; 43: 250–60.
  18. Rabe-Jablonska J., Bienkiewicz W. Anxiety disorders in the fourth edition of the classification of mental disorders prepared by the American Psychiatric Association: diagnostic and statistical manual of mental disorders (DMS-IV – options book). Psychiatr Pol. 1994; 28(2): 255–68.
  19. Chui H.C., Victoroff J.I., Margolin D. et al. Criteria for the diagnosis of ischemic vascular dementia proposed by the State of California Alzheimer’s disease diagnostic and treatment Centers. Neurology. 1992; 42(3 Pt 1): 473–80.
  20. Rosenberg G.A., Wallin A., Wardlaw J.M. et al. Consensus statement for diagnosis of subcortical small vessel disease. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2016; 36(1): 6–25.
  21. Yamada M.K. A link between vascular damage and cognitive deficits after whole-brain radiation therapy for cancer: a clue to other types of dementia? Drug Discov. Ther. 2016; 10(2): 79–81.
  22. Ikram M.A., Bersano A., Manso-Calderon R. et al. Genetics of vascular dementia - review from the ICVD working group. BMC Med.2017; 15(1): 48.
  23. Skrobot O.A., McKnight A.J., Passmore P.A. et al. A validation study of vascular cognitive impairment genetics meta-analysis findings in an independent collaborative cohort. J. Alzheimers Dis. 2016; 53(3): 981–89.
  24. Pendlebury S.T., Rothwell P.M. Prevalence, incidence, and factors associated with pre-stroke and post-stroke dementia: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol. 2009; 8(11): 1006–18.
  25. Solfrizzi V., Scafato E., Frisardi V. et al. Frailty syndrome and the risk of vascular dementia: the Italian Longitudinal Study on Aging. Alzheimers Dement. 2013; 9(2): 113–22.
  26. Reijmer Y.D., Fotiadis P., Piantoni G. et al. Small vessel disease and cognitive impairment: The relevance of central network connections. Hum. Brain Mapp. 2016; 37(7): 2446–254.
  27. Saedi E., Gheini M.R., Faiz F. et al. Diabetes mellitus and cognitive impairments. World J. Diabetes. 2016; 7(17): 412–22.
  28. Tayebati S., Di Tullio M., Tomassoni D. et al. Neuroprotective effect of treatment with galantamine and choline alphoscerate on brain microanatomy in spontaneously hypertensive rats. J Neurol Sci. 2009; 15: 283 (1–2): 187–194.
  29. De la Monte S.M. Relationships between diabetes and cognitive impairment. Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 2014; 43(1): 245–67.
  30. Dejgaard A., Gade A., Larsson H. et al. Evidence for diabetic encephalopathy. Diabet. Med. 1991; 8(2): 162–67.
  31. Wallin K., Boström G., Kivipelto M. et al. Risk factors for incident dementia in the very old. Int. Psychogeriatr. 2013; 25(7): 1135–43.
  32. Mansour A., Niizuma K., Rashad S. et al. A refined model of chronic cerebral hypoperfusion resulting in cognitive impairment and a low mortality rate in rats. J. Neurosurg. 2018; 9: 1–11.
  33. Venkat P., Chopp M., Chen J. Models and mechanisms of vascular dementia. Exp. Neurol. 2015; 272: 97–108.
  34. Montagne A., Barnes S.R., Sweeney M.D. et al. Blood-brain barrier breakdown in the aging human hippocampus. Neuron. 2015; 85(2): 296–302.
  35. Ueno M., Chiba Y., Matsumoto K. et al. Blood-brain barrier damage in vascular dementia. Neuropathology. 2016; 36(2): 115–24.
  36. Srinivasan V., Braidy N., Chan E.K. et al. Genetic and environmental factors in vascular dementia: an update of blood brain barrier dysfunction. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2016; 43(5): 515–21.
  37. Begley D. J., Brightman M. W. Structural and functional aspects of the blood-brain barrier. Prog. Drug Res. 2003; 61: 39–78.
  38. Di Marco L. Y., Venneri A., Farkas E. et al. Vascular dysfunction in the pathogenesis of Alzheimer’s disease–A review of endothelium-mediated mechanisms and ensuing vicious circles. Neurobiol. Dis. 2015; 82: 593–606.
  39. Hu X., De Silva T. M., Chen J. et al. Cerebral vascular disease and neurovascular injury in ischemic stroke. Circ. Res. 2017:120: 449–471.
  40. Wardlaw J.M., Smith C., Dichgans M. Mechanisms of sporadic cerebral small vessel disease: insights from neuroimaging. Lancet Neurol. 2013; 12(5): 483–97.
  41. Akoudad S., Wolters F.J., Viswanathan A. et al. Association of cerebral microbleeds with cognitive decline and dementia. JAMA Neurol. 2016; 73(8): 934–43.
  42. Valenti R., Del Bene A., Poggesi A. et al. Cerebral microbleeds in patients with mild cognitive impairment and small vessel disease: The Vascular Mild Cognitive Impairment (VMCI)-Tuscany study. J. Neurol. Sci. 2016; 368: 195–202.
  43. Lawrence A.J., Patel B., Morris R.G. et al. Mechanisms of cognitive impairment in cerebral small vessel disease: multimodal MRI results from the St. George’s cognition and neuroimaging in stroke (SCANS) study. PLoS One. 2013; 8(4): e61014.
  44. Yzeiraj E., Tam D.M., Gorodeski E.Z. Management of cognitive impairment in heart failure. Curr. Treat. Options Cardiovasc. Med.2016; 18(1): 4.
  45. Calabrese V., Giordano J., Signorile A. et al. Major pathogenic mechanisms in vascular dementia: Roles of cellular stress response and hormesis in neuroprotection. J. Neurosci. Res. 2016; 94(12): 1588–1603.
  46. Buckley J.S., Salpeter S.R. A risk-benefit assessment of dementia medications: systematic review of the evidence. Drugs Aging. 2015; 32(6): 453–67.
  47. Russ T.C., Morling J.R. Cholinesterase inhibitors for mild cognitive impairment. Cochrane Database Syst. Rev. 2012; 9(9): CD009132.
  48. Witter D., McCord M., Suryadevara U. Delirium associated with memantine use in a patient with vascular dementia. J. Clin. Psychopharmacol. 2015; 35(6): 736–37.
  49. Tayebati S., Di Tullio M., Tomassoni D. et al. Neuroprotective effect of treatment with galantamine and choline alphoscerate on brain microanatomy in spontaneously hypertensive rats. J Neurol Sci 2009; 15: 283: 1–2: 187–94.
  50. Ceda G. GH responses to GHRH in old subjects and in patients with senile dementia of the Alzheimer’s type: the effects of an acetylcholine precursor. Advances in the Biosciences 1993; 87: 425–28.
  51. Онищенко Л.С., Гайкова О.Н., Янишевский С.Н. Изменение размеров экпериментального очага ишемического инсульта под влиянием нейропротекторов. Морфология 2006; 130: 6: 40–46.
  52. Маслова Н.Н., Пысина А.М. Применение церетона при ишемическом инсульте. Журн неврол и психиат 2009; 23: 21–24.
  53. Батышева Т.Н., Камчатнов П.Р., Бойко А.Н. и др. Применение церетона у больных с умеренными когнитивными расстройствами сосудистого генеза. Трудный пациент. 2009; 4–5: 42–47.
  54. Маркин С.П. Профилактика и лечение деменции. РМЖ. 2010; 8: 475–483.
  55. Parnetti L., Amenta F., Gallai V. Choline alphoscerate in cognitive decline and in acute cerebrovascular disease: an analysis of published clinical data. Mech Ageing Dev 2001; 122(16): 2041–55.
  56. De Jesus Moreno M. Cognitive improvement in mild to moderate Alzheimer’s dementia after treatment with the acetylcholine precursor choline alfoscerate: a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Clin Ther 2003; 25(1): 178–93.
  57. Стулин И.Д., Мусин Р.С., Слонимский Д.С. Холин альфосцерат (церетон) в лечении хронической церебральной ишемии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2009; 109(7): 87–89.
  58. Левин О.С., Батукаева Л.А., Аникина М.А. и соавт. Эффективность и безопасность холина альфосцерата (церетона) у пациентов с болезнью Паркинсона с когнитивными нарушениями. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2009; 109(11): 42–46.
  59. Костенко Е.В., Петрова Л.В., Артемова И.Ю. и соавт. Опыт применения препарата церепро (холина альфосцерат) при лечении амбулаторных больных с хроническими прогрессирующими сосудистыми заболеваниями головного мозга. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2012; 3: 24–30.
  60. Бойко А.Н., Матвиевская О.В., Костенко Е.В. и соавт. Опыт амбулаторного применения препарата Церепро при ишемическом инсульте в раннем восстановительном периоде. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2007; 10: 34–40.
  61. Бойко А.Н., Батышева Т.Т., Багирь Н.В. и соавт. Опыт амбулаторного применения препарата Церепро при ишемическом инсульте в раннем восстановительном периоде. Медицинские новости. 2010; 3: 19–21.
  62. Камчатнов П.Р., Абусуева Б.А., Евзельман М.А. и соавт. Эффективность церетона при остром ишемическом инсульте (результаты исследования СОЛНЦЕ). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2012; 112(3): 10–14.
  63. Шмырев В.И., Крыжановский С.М. Опыт применения отечественного препарата церетон у больных в остром периоде ишемического инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2008; 12: 46–49.
  64. Бадалян О.Л., Погосян А.С., Савенков А.А. и соавт. Применение препаратов нейрокс и церетон в комплексном лечении цереброваскулярных заболеваний. РМЖ. 2010; 8: 78–82.
  65. Исмагилов М.Ф., Василевская О.В., Гайфутдинов Р.Т. и соавт. Эффективность применения церетона в остром периоде ишемического инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2009; 109(3): 35–36.
  66. Гаврилова С.И., Алесенко А.В., Колыхалов И.В. и соавт. Клинико-биологические эффекты церетона при лечении синдрома мягкого когнитивного снижения амнестического типа. Психиатрия. 2017; 1: 5–15.
  67. Смирнова И.Н., Федорова Т.Н., Танашян М.М. и соавт. Клиническая эффективность и антиоксидантная активность Мексидола при хронических цереброваскулярных заболеваниях. Клиническая фармакология. 2007; 3: 33–36.
  68. Митохондриальные цитопротекторы, сегодняшний день и новые перспективы. М. 2017; 44 с.
  69. Gareri P., Castagna A., Cotroneo A.M. et al. The role of citicoline in cognitive impairment: pharmacological characteristics, possible advantages, and doubts for an old drug with new perspectives. Clin. Interv. Aging.2015; 10: 1421–29.
  70. Alvarez-Sabín J., Ortega G., Jacas C. et al. Long-term treatment with citicoline may improve poststroke vascular cognitive impairment. Cerebrovasc. Dis. 2013; 35(2): 146–54.
  71. Gareri P., Castagna A., Cotroneo A.M. et al. The role of citicoline in cognitive impairment: pharmacological characteristics, possible advantages, and doubts for an old drug with new perspectives. Clin. Interv. Aging. 2015; 10: 1421–29.
  72. Grieb P. Neuroprotective properties of citicoline: facts, doubts and unresolved issues. CNS Drugs. 2014; 28(3): 185–93.
  73. Соловьева Э.Ю., Фаррахова К.И., Карнеев А.Н., Чипова Д.Т. Роль фосфолипидов при ишемическом повреждении мозга. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2016; 1: 104–112
  74. Шутеева Т.В. Современные подходы к вопросам коррекции когнитивных и эмоциональных расстройств у пациентов с хронической ишемией мозга. РМЖ. 2017; 21: 1507–10.
  75. Соловьева Э.Ю., Карнеев А.Н., Чеканов А.В., Баранова О.А. Индивидуальные и комбинированные антиоксидантные эффекты цитиколина и этилметилгидроксипиридина сукцината. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2016; 11: 78–85.
  76. Sun M-K. Potential therapeutics for vascular cognitive impairment and dementia. Current Neuropharmacology. 2018; 16: 1036–44.
  77. Sun M-K., Hongpaisan J., Alkon D.L. Postischemic PKC activation rescues retrograde and anterograde long-term memory. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009; 106(34): 14676–80.
  78. Sun M-K., Hongpaisan J., Alkon D.L. Postischemic PKC activation rescues retrograde and anterograde long-term memory. Proc. Natl. Acad. Sci. USA.2009; 106(34): 14676–680.
  79. Masi G., Brovedani P. The hippocampus, neurotrophic factors and depression: possible implications for the pharmacotherapy of depression. CNS Drugs. 2011; 25(11): 913–31.
  80. Della-Morte D., Raval A.P., Dave K.R. et al. Post-ischemic activation of protein kinase C ε protects the hippocampus from cerebral ischemic injury via alterations in cerebral blood flow. Neurosci. Lett. 2011; 487(2): 158–62.
  81. Rouch L., Cestac P., Hanon O. et al. Antihypertensive drugs, prevention of cognitive decline and dementia: a systematic review of observational studies, randomized controlled trials and meta-analyses, with discussion of potential mechanisms. CNS Drugs. 2015; 29(2): 113–30.
  82. Wharton W., Goldstein F.C., Zhao L. et al. Modulation of renin-angiotensin system may slow conversion from mild cognitive impairment to Alzheimer’s disease. J. Am. Geriatr. Soc. 2015; 63(9): 1749–56.
  83. Reis J.P., Loria C.M., Launer L.J. et al. Cardiovascular health through young adulthood and cognitive functioning in midlife. Ann. Neurol. 2013; 73(2): 170–79.
  84. Zhuang S., Li J., Wang X. et al. Renin-angiotensin system-targeting antihypertensive drugs and risk of vascular cognitive impairment: A meta-analysis. Neurosci. Lett. 2016; 615: 1–8.
  85. Richard E., Moll van Charante E.P., van Gool W.A. Vascular risk factors as treatment target to prevent cognitive decline. J. Alzheimers Dis. 2012; 32(3): 733–40.
  86. McGuinness B., Craig D., Bullock R. et al. Statins for the prevention of dementia. Cochrane Database Syst. Rev. 2016; 1: CD003160.
  87. Pinter D., Enzinger C., Fazekas F. Cerebral small vessel disease, cognitive reserve and cognitive dysfunction. J. Neurol. 2015; 262(11): 2411–19.
  88. Murray A.D., Staff R.T., McNeil C.J. et al. The balance between cognitive reserve and brain imaging biomarkers of cerebrovascular and Alzheimer’s diseases. Brain. 2011; 134(Pt 12): 3687–96.
  89. Valenzuela M.J. Brain reserve and the prevention of dementia. Curr. Opin. Psychiatry. 2008; 21(3): 296–302.
  90. Whalley L.J., Staff R.T., Fox H.C. et al. Cerebral correlates of cognitive reserve. Psychiatry Res. Neuroimaging. 2016; 247: 65–70.
  91. Craik F.I., Bialystok E., Freedman M. Delaying the onset of Alzheimer disease: bilingualism as a form of cognitive reserve. Neurology. 2010; 75(19): 1726–29.
  92. Seshadri S., Wolf P.A. Lifetime risk of stroke and dementia: current concepts, and estimates from the Framingham Study. Lancet Neurol. 2007; 6(12): 1106–14.
  93. Andre S., Heinrich S., Kayser F. et al. At-home tDCS of the left dorsolateral prefrontal cortex improves visual short-term memory in mild vascular dementia. J. Neurol. Sci. 2016; 369: 185–90.
  94. Howlett O.A., Lannin N.A., Ada L. et al. Functional electrical stimulation improves activity after stroke: a systematic review with meta-analysis. Arch. Phys. Med. Rehabil. 2015; 96(5): 934–43.
  95. Chen L., Zhang G., Khan A.A. et al. Clinical efficacy and meta-analysis of stem cell therapies for patients with brain ischemia. Stem Cells Int. 2016; 2016: 6129579.
  96. Sun M-K., Alkon D.L. Pharmacological enhancement of synaptic efficacy, spatial learning, and memory. In: Seel N.M., editor. Encyclopedia of the Sciences of Learning. Berlin, Germany: Springer. 2012: 2605–08.

Об авторах / Для корреспонденции

Анна Александровна Пилипович, к.м.н., доцент кафедры нервных болезней Института профессионального образования ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет). Адрес: 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2. Тел.: 8 (495) 609-14-00. E-mail: aapilipovich@mail.ru
Алексей Борисович Данилов, д.м.н., профессор, зав. кафедрой нервных болезней лечебного факультета ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет). Адрес: 119991, Москва, ул. Большая Пироговская, д. 2, стр. 4. Тел.: 8 (495) 609-14-00. E-mail: nervkafedra@gmail.com

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь