Совершенствование тактики ведения беременных с дисплазией шейки матки путем коррекции показателей врожденного иммунитета

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.12.42-49

26.12.2018
212

1 ГОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова, кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета, Россия, Москва; 2 ГОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова, кафедра иммунологии, Россия, Москва; 3 ФГБУ НИИВС им. И.И. Мечникова, Россия, Москва; 4 Родильный дом КГБ№40, Россия, Москва

Цель исследования. Разработка новых подходов к терапии дисплазии шейки матки у беременных путем коррекции экспрессии факторов врожденного иммунитета.
Материал и методы. Основная группа – 30 пациенток с дисплазией шейки матки (43,33% – LSIL, 56,67% – HSIL), группа сравнения – 11 пациенток без заболеваний шейки матки. Возраст пациенток основной группы 31,6±1,7 лет, группы сравнения 31,9±2,2 лет. Методом PCR в режиме реального времени изучена экспрессия факторов врожденного иммунитета (TNFa, TLR9, TLR2, HBD-1) в эпителии цервикального канала и во влагалище. Титр ВПЧ определен DEGENE-test.
Результаты. На фоне цитокинотерапии выявлено снижение вирусной нагрузки в 1,2 раза для ВПЧ группы А9 и в 1,8 раз для ВПЧ группы А7. Отмечено 2-х кратное увеличение экспрессии TNFa и 10-ти кратное НBD-1 и TLR-9 и TLR-2 в цервикальном канале. В эпителии влагалища уровень TLR-9 возрастал в 5,3 раза.
Заключение. Изменение вирусной нагрузки на фоне препарата Суперлимф коррелирует с активацией показателей врожденного иммунитета как в слизистой цервикального канала, так и во влагалище за счет активации экспрессии генов TLR2 и TLR9, и эффекторных молекул TNFa и HBD-1.

В структуре причин смертности женщин репродуктивного возраста злокачественные новообразования занимают второе место. Во время беременности онкологические заболевания диагностируются в 1 случае из 1000 пациенток и чаще всего представлены раком шейки матки, раком молочной и щитовидной желез [1].

Частота рака шейки матки составляет 1,8–10,9 случаев на 100 000 родов и не имеет тенденции к снижению. Распространенность дисплазии шейки матки возрастает ежегодно как в популяции молодых пациенток (до 34 лет), так и среди женщин старшего возраста [2].

Согласно заключению международного консенсуса, беременность не является значимым фактором, способствующим прогрессии заболевания и ухудшению прогноза для пациентки. По данным ряда ретроспективных исследований не выявлено разницы в продолжительности жизни у женщин с ассоциированным с беременностью раком шейки матки и заболеванием, выявленным вне гестации [3]. Высказано предположение, что индуцированная беременностью физиологическая элонгация шейки матки способствует уменьшению глубины стромальной инвазии и замедляет метастазирование в лимфатические узлы [4].

Дисплазия и рак шейки матки являются вирус-ассоциированными заболеваниями. Среди этиопатогенетических факторов, участвующих в развитии данного заболевания выделяют не только онкогенные вирусы папилломы человека (ВПЧ), но также иммунологические факторы [3].

Известно, что «входными воротами» инфекции, вызванной вирусом папилломы человека, являются кожа и слизистые оболочки. Вирионы контактируют в первую очередь с рецепторами врожденного иммунитета, которые локализуются на эпителиоцитах и кератиноцитах. В последние годы активно изучается роль Toll-подобных рецепторов (TLRs) [5]. Среди них выделяют TLR2, которые распознают поверхностные структуры вирионов и TLR9 – эндосомальные рецепторы, которые способны уловить ДНК ВПЧ. Взаимодействие TLRs с вирусными лигандами приводит к активации целого каскада сигнальных молекул, следствием чего является активация ряда транскрипционных факторов и выработки провоспалительных цитокинов (TNFa). Именно активация TLR-опосредованных реакций является одним из ключевых моментов запуска врожденного иммунитета в ответ на вирусную инфекцию [6].

Еще одним фактором врожденного иммунитета, обеспечивающим противовирусную защиту слизистых оболочек являются противомикробные пептиды. Особый интерес представляет HBD-1 (бета дефенсин человека 1), который экспрессируется на постоянном уровне кератиноцитами и эпителиальными клетками. Дефицит в выработке этого пептида напрямую связан с развитием инфекционных процессов. В случае сбалансированной работы врожденного иммунитета (распознающих рецепторов, провоспалительного звена, прямой противомикробной защиты) происходит активация адаптивного иммунитета, в результате чего достигается элиминация вируса из организма. При недостаточности факторов врожденного иммунитета происходит хронизация и персистирование инфекции [6, 7].

Цель работы: разработка новых подходов к терапии дисплазии шейки матки у беременных путем коррекции экспрессии факторов врожденного иммунитета.

Материал и методы исследования

Проспективное исследование включило 41 па­­циентку: основная группа – 30 беременных с дис­­плазией шейки матки, группа сравнения – 11 пациенток без цитологических изменений и ВПЧ.

Критериями включения в работу были:

Дисплазия шейки матки по результатам мазка на онко-цитологию.

Отсутствие инфекций, передающихся половым путем и воспалительных процессов во влага­лище.

Информированное согласие женщин.

Отсутствие повышенной чувствительности к белкам свиного происхождения.

Дизайн проведенного исследования представлен на рис. 1.

После включения в исследования беременным назначался Суперлимф по 1 свече (25 ЕД) во влагалище в течение 20 дней. Препарат представляет собой естественный комплекс природных противомикробных пептидов и цитокинов – универсальных стимуляторов иммунной системы с активностью фактора, угнетающего миграцию макрофагов, интерлейкина-1, интерлейкина-6, фактора некроза опухоли, трансформирующего фактора роста, секретируемых лейкоцитами периферической крови свиньи (препарат разработан на кафедре иммунологии МБФ РНИМУ).

Суперлимф является иммуномодулятором и обладает противовирусным и противомикробным действием, стимулирует функциональную актив­ность клеток фагоцитарного ряда (моноцитов и нейтрофилов): активирует фагоцитоз, выработку цитокинов (ИЛ-1, TNFа), индуцирует противоопухолевую цитотоксичность макрофагов, способствует гибели внутриклеточных паразитов, регулирует миграцию клеток в очаг воспаления и увеличивает активность естественных киллеров. Также обла­дает антиоксидантной активностью, снижает развитие воспалительных реакций, стимулирует регене­рацию и эпителизацию раневых дефектов. Согласно официальной инструкции Суперлимф не имеет проти...

Список литературы

1. Hatem A. Azim Jr., ed. Managing cancer during pregnancy. Springer; 2016. 191p.

2. Amant F., Halaska M.J., Fumagalli M., Dahl Steffensen K., Lok C., Van Calsteren K. et al. Gynecologic cancers in pregnancy: guideline of a second international consensus meeting. Int. J. Gynecol. Cancer. 2014; 24(3): 394-403.

3. Tainio K., Athanasiou A., Tikkinen K.A.O., Aaltonen R., Hernándes J.C., Glazer-Livson S. et al. Clinical course of untreated cervical intraepithelial neoplasia grade 2 under active surveillance: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2018; 360: k499.

4. Lee J.M., Lee K.B., Kim Y.T., Ryu H.S., Kim Y.T., Cho C.H. et al. Cervical cancer associated with pregnancy: results of a multicenter retrospective Korean study (KGOG-1006). Am. J. Obstet. Gynecol. 2008; 198(1): 92. e1-6.

5. Wilt T.J., Harris R.P., Qaseem A.; High Value Care Task Force of the American College of Physicians. Screening for cancer: advice for high-value care from the American College of Physicians. Ann. Intern. Med. 2015; 162(10): 718-25.

6. Mishra B.B., Gundra U.M., Teale J.M. Expression and distribution of Toll-like receptors 11–13 in the brain during murine neurocysticercosis. J. Neuroinflammation. 2008; 5: 53.

7. McAllum B., Sykes P.H., Sadler L., Macnab H., Simcock B.J., Mekhail A.K. Is the treatment of CIN 2 always necessary in women under 25 years old? Am. J. Obstet. Gynecol. 2011; 205(5): 478. e1-7.

8. Kawai T., Akira S. The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: update on Toll-like receptors. Nat. Immunol. 2010; 11(5): 373-84.

9. Свитич О.А., Краснопрошина Л.И., Ганковская Л.В., Шибина Л.В., Зайцева И.А. Исследование изменения уровней экспрессии генов TLRs в эпителиальных клетках цервикального канала женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза. Медицинская иммунология. 2015; 17(3): 269-74.

Поступила 16.11.2018

Принята в печать 07.12.2018

Об авторах / Для корреспонденции

Доброхотова Юлия Эдуардовна, д.м.н., профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии лечебного факультета ГОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1, стр. 9.
Телефон: 8 (495)722-63-99. E-mail: pr.dobrohotova@mail.ru
Ганковская Людмила Викторовна, д.м.н, профессор, заведующая кафедрой иммунологии МБФ ГОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Островитянова, дом 1, стр. 9. Телефон: 8(485) 434-31-65. E-mail: lvgan@yandex.ru
Боровкова Екатерина Игоревна, д.м.н., доцент, профессор кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ГОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1, стр. 9. Телефон: 8(903)-785-57-93 E-mail: Katyanikitina@mail.ru. ORCID 0000-0001-7140-262X
Spin-cod: 8897-8605
Залесская Софья Алексеевна, ассистент кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ГОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1, стр. 9. Телефон: 8(967)-062-13-12. E-mail: sofa.zalesskaya@mail.ru
Свитич Оксана Анатольевна, д.м.н., член-корр. РАН, директор лабораторией молекулярной иммунологии ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток имени И.И. Мечникова»; профессор кафедры иммунологии МБФ ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет
им. Н.И. Пирогова» МЗ РФ. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1, стр. 9. Телефон: 8(926)148-83-22. E-mail: svitichoa@yandex.ru
Филина Александра Борисовна, м.н.с. лаборатории молекулярной иммунологии ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток
имени И.И. Мечникова». Адрес: 105064, Россия, Москва, Малый Казенный пер., 5А. Телефон: 8(909)691-51-57. E-mail: byzonka@yandex.ru
Быстрицкая Елизавета Петровна, лаборант-исследователь лаборатории молекулярной иммунологии ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток имени И.И. Мечникова». Адрес: 105064, Россия, Москва, Малый Казенный пер., 5А. Телефон: 8(915)155-86-18. E-mail:
Зайдиева Зуля Семеновна, к.м.н, врач акушер-гинеколог, заведующая КДО родильного дома ГБУЗ ГКБ№40.
Адрес: 129301, Россия, Москва, ул. Таймырская д. 6. Телефон: 8(903)788-39-95. E-mail: dr.zaydieva@mail.ru
Арутюнян Анна Меружановна, аспирант кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ГОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1, стр. 9. Телефон: 8(916)-6970554. E-mail: annochka21.90@mail.ru
Степанянц Ирина Викторовна, врач акушер-гинеколог КДО родильного дома ГБУЗ ГКБ№40.
Адрес: 129301, Россия, Москва, ул. Таймырская, д. 6. Телефон: 7 (495) 683-15-70. E-mail: apoplexia@rambler.ru

Для цитирования: Доброхотова Ю.Э., Ганковская Л.В., Боровкова Е.И., Залесская С.А., Свитич О.А., Филина А.Б., Быстрицкая Е.П., Зайдиева З.С., Арутюнян А.М., Степанянц И.В. Совершенствование тактики ведения беременных с дисплазией шейки матки путем коррекции показателей врожденного иммунитета. Акушерство и гинекология. 2018; 12: 42-9.
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.12.42-49

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь