Совместное влияние генетических факторов, возраста и курения на риск развития инфаркта миокарда

Цель исследования. Создание комплексной модели оценки индивидуального риска развития инфаркта миокарда (ИМ), учитывающей сочетанное влияние факторов генетической предрасположенности, возраста и курения. Материал и методы. В исследование включены две независимые выборки этнических русских: 325 больных ИМ и 185 без сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе из Московского региона и 220 больных и 197 индивидов контрольной группы из Республики Башкортостан. Проведено геномное типирование полиморфных локусов генов CRP (rs1130864), IFNG (rs2430561), TGFB1 (rs1982073), FGB (rs1800788) и PTGS1 (rs3842787). Для построения предиктивных моделей использовали метод логистической регрессии с пошаговым включением переменных. Для исключения эффекта переобучения устойчивость полученных моделей проверяли на тестовой выборке. Прогностическую значимость оценивали по площади под кривой (AUC) в ROC-анализе. Фактор считали маркером при pAUC <0,05, рассчитанной по методу ДеЛонга. Прогностически значимым считали маркер с показателем AUC >0,60. Результаты. Три отдельные генетические варианта FGB rs1800788*T, TGFB1 rs1982073*TT, CRP rs1130864*TT и биаллельное сочетание IFNG rs2430561*A + PTGS1 rs3842787*T, ассоциация которых с ИМ описана нами ранее, были использованы для построения методом логистической регрессии комплексного генетического маркера (AUC=0,66 в обучающей и тестовой выборках). Добавление к полученному комплексному генетическому маркеру параметров возраста и курения позволило создать комплексный маркер риска ИМ, характеризующийся устойчивостью прогностической значимости (AUC=0,77 в обучающей выборке и 0,82 в тестовой выборке). Заключение. Полученная комплексная модель оценки риска развития ИМ воспроизводится на двух независимых выборках индивидуумов русской этнической принадлежности, проживающих в различных регионах России и различающихся по половому составу, и позволяет с вероятностью около 80% обнаруживать различия между больными и здоровыми.

Известно, что инфаркт миокарда (ИМ) относится к числу полигенных многофакторных заболеваний, развитие которых обусловлено как классическими факторами риска (ФР), так и генетическими факторами. К некорригируемым ФР относят пожилой возраст, мужской пол и наследственную предрасположенность, определяемую генетическими факторами. Среди корригируемых ФР, согласно данным международного исследования INTERHEART [1], основными являются курение, артериальная гипертензия, сахарный диабет, дислипидемия, избыточная масса тела, гиподинамия.

Общепризнано, что сочетание нескольких классических ФР увеличивает вероятность развития ИМ в значительно большей степени, чем наличие одного фактора [2]. В настоящее время для определения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и индивидуального выбора стратегии профилактики и конкретных вмешательств используется несколько стандартизированных шкал риска. Наибольшее распространение получила шкала SCORE, оценивающая вероятность смерти индивидуума от ССЗ в течение 10 лет, рассчитанной на основании возраста, пола, курения, систолического артериального давления и уровня общего холестерина [3]. Однако прогнозирование развития ССЗ с многофакторной этиологией, включающей генетические факторы, затруднено из-за возможных множественных взаимодействий ФР, что может в итоге влиять на развитие заболевания [4]. Поэтому неудивительно, что несмотря на большое количество работ по изучению влияния различных ФР, проблема прогнозирования ИМ далека от решения.

Ранее мы показали, что варианты генов, кодирующих белки системы коагуляции и воспаления, являются генетическими ФР развития ИМ [5]. Анализ 17 генов-кандидатов, принадлежащих к этим системам, позволил выявить воспроизводящиеся в двух независимых выборках генетические маркеры ИМ, которыми оказались варианты генов трансформирующего фактора роста β-1 (TGFB1), β-цепи фибриногена (FGB) и C-реактивного белка (CRP), а также биаллельное сочетание вариантов генов интерферона-γ (IFNG) и циклооксигеназы-1 (PTGS1). Однако варианты отдельных генов обладают сравнительно низкой прогностической значимостью, и эффективность прогноза значительно повышается при суммировании вкладов отдельных генов.

Целью настоящей работы является создание комплексной модели оценки индивидуального риска развития ИМ, которая учитывала бы сочетанное влияние факторов генетической предрасположенности, возраста и курения.

Материал и методы

Клиническая характеристика больных. В ретроспективное исследование случай—контроль включены две выборки этнических русских. Одна выборка состояла из 325 больных ИМ (средний возраст ± стандартное отклонение: 53,2±9,9 года), из них 236 мужчин (50,6±9,6 года) и 89 женщин (59,9±7,2 года), которые проходили лечение в отделе неотложной кардиологии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ РКНПК Минздрава РФ. Контрольная группа включала 185 индивидуумов без ССЗ в анамнезе (60,3±13,3 года), из них 100 мужчин (57,12±11,13 года) и 85 женщин (63,31±11,32 года). Другая выборка состояла только из мужчин (417 человек) — жителей Республики Башкортостан (Россия) – и включала 220 больных ИМ (50,1±6,8 года) и 197 индивидуумов контрольной группы без ССЗ в анамнезе (45,3±7,9 года). Диагностические критерии ИМ [6]: повышение и/или снижение уровня биохимических маркеров некроза миокарда — предпочтительно кардиоспецифичного тропонина при условии, что хотя бы одно измерение превысит 99-й перцентиль верхнего уровня нормы в...

Осьмак Г.Ж., Матвеева Н.А., Титов Б.В., Насибуллин Т.Р., Мустафина О.Е., Шахнович Р.М., Кукава Н.Г., Руда М.Я., Фаворова О.О.