Современная иммунотерапия рака почки

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2019.7.73-78

11.06.2019
37

1) Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург, Россия; 2) Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, Санкт-Петербург, Россия

Внедрение в настоящее время в клиническую практику ингибиторов контрольных точек иммунного ответа в качестве лекарственной терапии пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком (мПКР) значительно улучшило результаты лечения, прежде всего общую выживаемость, кроме того, определило новые задачи для продолжения исследований в этой области. В последнее время проводится ряд клинических испытаний по изучению комбинаций иммуноонкологических препаратов как между собой, так и в сочетании с таргетной терапией, что, вероятно, в будущем послужит основанием для создания иных стандартов лечения. Данный обзор демонстрирует результаты рандомизированных исследований III фазы, позволивших определить современные стандарты в лечении мПКР. Представлен также собственный опыт применения первого зарегистрированного для диссеминированного рака почки иммуноонкологического препарата ниволумаб. Данный PD-1-ингибитор использовался в рамках программы расширенного доступа СА209254 в качестве второй линии лекарственной терапии пациентов с мПКР, имевших прогрессирование заболевания после таргетной терапии антиангиогенными препаратами.

Введение

Почечно-клеточный рак (ПКР) – гетерогенная группа злокачественных новообразований, которые развиваются из клеток проксимальных извитых канальцев почки [1]. В настоящее время выделяют 4 основных гистологических подтипа ПКР, для каждого из которых характерны специфичные молекулярно-генетические повреждения, определяющие потенциал злокачественности, метастазирования и чувствительности к лекарственному лечению [2, 4].

Ежегодно в мире регистрируют приблизительно 210–250 тыс. новых случаев заболевания ПКР, что составляет 2–3% в структуре злокачественных новообразований у взрослых [5]. В России среди опухолей мочеполовой системы ПКР занимает 2‑е место после злокачественных новообразований предстательной железы [6].

К моменту постановки диагноза у трети больных выявляют диссеминированную форму заболевания с отдаленными метастазами, среди которых первое место занимают метастазы в легких (50%), второе – в костях (30–40%) [1].

ПКР считается иммуногенной опухолью, что доказывается редким феноменом спонтанного регресса метастазов после проведения нефроэктомии и эффективностью цитокиновой терапии интерфероном-α и интрелейкином-2 [7].

Основой для разработки новых иммуноонкологических препаратов послужили результаты исследований, показавшие, что опухолевые клетки для «ускользания» от иммунологического надзора используют механизмы, в физиологических условиях необходимые для предотвращения развития аутоиммунной агрессии и повреждения собственных тканей [14]. Регуляция этого процесса осуществляется клеточными и молекулярными факторами, значительное место среди которых занимают ингибиторные рецепторы Т-клеток, т.н. контрольные точки иммунитета [15].

Блокирование ключевых регуляторных точек иммунного ответа – одно из самых многообещающих направлений научных исследований в лечении онкологических заболеваний.

Основные факторы распознавания опухоли клетками иммунной системы: ее антигенная характеристика, наличие опухолеспецифических и опухолеассоциированных антигенов, определяющих ее иммуногенность. Частота возникновения мутаций в опухолях почки высока, это может способствовать существенной антигенности данного вида рака и делает его крайне привлекательным для использования методов иммунотерапии. Регуляция активности Т-клеток обеспечивается различными костимуляторными и ингибирующими молекулами, находящимися на поверхности Т-лимфоцитов. Мишенью ингибиторов контрольных точек иммунного ответа служат рецепторы и связанные с ними регуляторные пути, влияющие на активность Т-лимфоцитов путем уменьшения ингибиторных сигналов, и как результат – активации Т-клеток для усиления противоопухолевой защиты.

Наиболее изученные из них CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4 – CD152) [18] и PD-1 (рrogrammed cell death pathway 1) [16].

Ингибирующий рецептор CTLA-4 имеет сходную структуру с костимуляторным рецептором (CD28) на поверхности Т-клеток и является ключевым элементом в процессе активации Т-лимфоцитов. Для трансформации наивных Т-клеток в зрелые эффекторы необходим дополнительный неспецифический сигнал. Костимуляторами в данном случае выступают молекулы В7. Экспрессия CTLA-4 на Т-клетках усиливается в процессе их активации и начинает конкурировать с CD28 при взаимодействии с костимуляторными молекулями B7-1 и B7-2 на поверхности антигенпрезентирующих клеток. Таким образом, вместо усиления активации Т-клеток и их эффекторных функций взаимодействие B7:CTLA-4 ингибирует T-клеточную активацию преимущественно в лимфоидной ткани [8]. Ипилимумаб, моноклональное анти-CTLA4-антитело, блокирует взаимодействие B7:CTLA-4, таким образом сдвигая Т-клеточное равновесие в сторону повышения активности и эффекторной функции Т-лимфоцитов с последующим противоопухолевым действием [9].

Аналогично CTLA-4-рецептор PD-1 начинает экспрессироваться на активированных T-клетках. Взаимодействие PD-1 с лигандом приводит к ингибированию рецептора Т-лимфоцитов (TCR) и супрессии Т-клеточной эффекторной функции.

В то время как активация CTLA-4 приводит к подавлению активации Т-клеток в лимфоидной ткани, активность PD-1 проявляется главным образом в опухолевом микроокружении, где стимуляция данных рецепторов ограничивает Т-клеточный лизис опухолевых клеток (рис. 1). Гиперэкспрессия PD–L1 на опухолевых клетках указывает на то, что сигнальный путь PD-1 – это один из механизмов уклонения опухоли от иммунного ответа [17].

Применение ингибиторов контрольных точек иммунного ответа при мПКР

Появление в клинической практике современных иммуноонкологических препаратов изменило прогноз заболевания для многих пациентов с различными злокачественными новообразованиями, в т.ч. с ПКР.

Иммунотерапия при метастатическом раке почки в настоящее время – один из основных методов лекарственной терапии как в первой, так и последующих линиях лечения.

Первым зарегистрированным ингибитором контрольных точек иммунного ответа для мПКР является ниволумаб, представляющий собой человеческое моноклональное антитело к рецептору PD-1. Одобрение ниволумаба основано на результатах рандомизированного исследования III фазы CheckMate 025. В данное исследование был включен 821 пациент с мПКР.

У всех больных было зарегистрировано прогрессирование заболевания после таргетной терапии антиангиогенными препаратами [9]. Пациенты были рандомизированы в 2 группы, одна из которых получала ниволумаб (3 мг/кг в/в каждые 2 недели), вторая – эверолимус в дозе 10 мг внутрь ежедневно. Основным критерием эффективности была оценка общей выживаемости (ОВ). Кроме того, оценивались объективный ответ, время до прогрессирования и безопасность препарата.

Половина пациентов имели промежуточный прогноз по шкале MSKCC и 15% больных – плохой. Около 30% пациентов получили 2 линии предшествовавшей антиангиогенной терапии.

Ниволумаб продемонстрировал достоверное увеличение медианы ОВ на 6,4 месяца по сравнению с эверолимусом (26,0 против 19,7 месяца), не оказывая значимого влияния на выживаемость без прогрессирования, – ВБП (4,6 против 4,4 месяца) (рис. 2).

При проведении post-hoc-анализа у больных, не умерших от в течение первых 6 месяцев терапии и не имевших признаков прогрессирования заболевания, медиана ВБП составила 15,6 и 11,7 месяца в исследуемой и контрольной группах соответственно [19].

Общая частота ответов составила 26% для больных, получавших ниволумаб (по сравнению с 5% для принимавших эверолимус), при медиане длительности ответа 12,0 месяцев и медиане до наступления ответа 3,5 месяца. Продолжавшийся ответ на терапию ниволумабом имели 29% пациентов (по сравнению с 14% больных, получавших терапию эверолимусом). У большинства больных наблюдался ответ при первой оценке. Основной причиной прекращения лечения стало прогрессирование заболевания, после которого 44% больных смогли получить последующую терапию другими препаратами. Ниволумаб продемонстрировал преимущество ОВ над эверолимусом во всех группах прогноза вне зависимости от числа предшествовавших линий терапии и их длительности и при всех локализациях метастазов, включая метастазы в костях, печени и легких вне зависимости от их числа [20]. Интересен тот факт, что лечение оказалось также эффективным для пациентов с плохим прогнозом, т.е. для больных, для которых не существует препарата с доказанной эффективностью во 2-й линии терапии. Улучшение выживаемости не зависело от экспрессии PD-L1, что позволило назначать препарат ниволумаб без определения уровня данного маркера. При последующем проведении подгруппового анализа также было показано, что эффективность терапии ниволумабом не зависит от специфики препаратов, которые получали пациенты в предшествовавшие линии терапии (сунитиниб, пазопаниб, интерлейкин-2) [21].

Таким образом, ниволумаб продемонстрировал большую эффективность в сочетании с умеренным профилем токсичности по сравнению со стандартной терапией эверолимусом. Результаты этого и других исследований послужили основанием для разработки комбинаций. Новые моноклональные антитела (авелумаб, пембролизумаб и атезолизумаб) исследуются в комбинации с таргетными препаратами и бевацизумабом. В сравнительном исследовании атезолизумаб с бевацизумабом не продемонстрировали преимущества по сравнению с сунитинибом в общей когорте пациентов, но была отмечена положительная тенденция со стороны лиц с экспрессией PD-L1 [10]. Комбинации авелумаба и акситиниба [11], пембролизумаба и пазопаниба [12] в исследованиях I и I/II фаз соответственно продемонстрировали как высокую частоту ответов (более 55%), так и выраженную токсичность, что даже ограничило дальнейшее изучение второй комбинации.

В другом клиническом исследовании III фазы CheckMate 214 проводилось сравнение комбинации ниволумаба и ипилимумаба и стандартной терапии сунитинибом [13]. В исследование были включены пациенты с мПКР, относившиеся к группам промежуточного и неблагоприятного прогноза и ранее не получавшие лечения по поводу распространенного процесса [13].

Лечение в группе комбинированной терапии проведено по следующей схеме: ниволумаб 3 мг/кг, ипилимумаб 1 мг/кг каждые 3 недели 4 введения с последующим применением ниволумаба в дозе 3 мг/кг каждые 2 недели. Сунитиниб назначали в дозе 50 мг ежедневно в течение 4 недель с последующим перерывом 2 недели. Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности. К основным критериям эффективности отнесены показатели ВБП, ОВ и частоты объективных ответов.

Медиана ВБП составила 11,5 месяца в группе ниволумаба и ипилимумаба (95% доверительный интервал [ДИ] – 8,71–15,51) и 8,38 месяца в группе сунитиниба (95% ДИ – 7,03–10,81). Частота объективных ответов в группе комбинации составила 42 против 26% в группе сунитиниба. Частота полного ответа – 9 против 1% соответственно. Побочные эффекты 3–4-й степеней в группе комбинации составили 43 против 63% в группе сунитиниба. Данные результаты позволили апробировать данную комбинацию иммунотерапевтических препаратов в качестве первой линии лечения больных мПКР, относившихся к группам промежуточного и неблагоприятного прогноза.

Таким образом, изучение комбинаций новых иммунных препаратов для больных мПКР представляется весьма актуальным. Возможно, совсем скоро новые комбинации появятся в ежедневной клинической практике.

Опыт применения ниволумаба

С 2015 г. по настоящее время в рамках программы расширенного доступа СА209254 на базе ФГБУ НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова Минздрава РФ 10 пациентов с раком почки (8 мужчин, 2 женщины) получали иммунотерапию ниволумабом в качестве второй линии. Все больные имели светлоклеточный гистологический вариант опухоли и диссеминированный характер заболевания: 10 (100%) больных имели метастатическое поражение легких, 5 (50%) – метастазы в костях, 4 (40%) – в лимфатических узлах. У 2 (20%) пациентов метастазы были в головном мозге и надпочечниках. Средний возраст составил 61 год (47–71 год). Все больные получали ниволумаб в дозе 3 мг/кг 1 раз в 2 недели. Суммарно выполнено 206 введений препарата (от 3 до 47 введений, среднее число – 20,6).

Объективный ответ был достигнут 3 (30%) пациентами (один полный и два частичных регресса). Стабилизация была зарегистрирована у 5 (50%) пациентов. У 2 (20%) пациентов было установлено прогрессирование. Профиль токсичности был благоприятным и управляемым. Иммуноопосредованные побочные эффекты 3-й степени наблюдались у 1 (10%) больного в виде кожной токсичности. Из клинически значимых осложнений 2-й степени: пульмонит у 2 (20%) пациентов, мукозиты (глоссит и конъюнктивит) у 2 (20%), миозит и реактивный артрит у 1 (10%) больного. Осложнения 3-й степени были купированы длительным применением высоких доз преднизолона (1–2 мг/кг).

В настоящее время ниволумаб остается первым и единственным ингибитором PD-1, показавшим свою эффективность для больных метастатическим светлоклеточным раком почки в качестве второй линии лекарственной терапии. Полученные нами результаты подтверждают, что терапия ниволумабом обладает значимой клинической эффективностью, приемлемым и управляемым спектром токсичности.

Клинический случай

Больной В. 59 лет. Из анамнеза известно, что 28.03.2014 в зарубежной клинике ему было произведено оперативное вмешательство в объеме правосторонней нефрэктомии по поводу светлоклеточного рака почки. Прогрессирование заболевания отмечено с июля 2014 г. в виде появления метастазов в правом легком. Произведено оперативное вмешательство в объеме правосторонней метастазэктомии и химиоперфузии правого легкого.

По данным компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки и брюшной полости (от 19.03.2015), выявлено дальнейшее прогрессирование рака почки в виде множественных метастазов в легких и лимфатических узлах средостения. С 04.2015 начата первая линия лекарственной терапии (таргетная терапия пазопанибом в дозе 800 мг/сут). Лечение осложнилось возникновением ладонно-подошвенного синдрома 2-й ст., кожной токсичностью 2-й ст., артериальной гипертензией 2-й ст., гепатотоксичностью 2-й ст.

Максимальный эффект лечения – стабилизация заболевания в течение 9 месяцев.

По данным контрольного обследования (КТ органов грудной клетки и брюшной полости от 26.01.2016) зарегистрировано дальнейшее прогрессирование метастатического процесса в виде увеличения размеров и числа метастазов в легких и лимфатических узлах средостения. Больному было предложено участие в программе расширенного доступа к препарату ниволумаб. Обследован до начала иммунотерапии, выявлен субклинический гипотиреоз (повышение уровня тиреотропного гормона – ТТГ до 0,035 мЕД/л от 16.03.2016). Консультирован эндокринологом, назначена терапия тироксином (эутирокс по 25 мг/сут).

С 24.03.2016 начата терапия ниволумабом в дозе 3 мг/кг массы тела (суммарно 228 мг) с интервалом в 2 недели. В течение 3 месяцев лечение переносил без осложнений. С июня 2016 г. (после 6-го введения ниволумаба) отметил появление малоинтенсивных болей в мелких суставах кистей и стоп, ощущение «скованности» в указанных суставах. При осмотре определялись отек, деформация и ограничение объема движений в некоторых суставах кистей. Данное состояние расценено как осложнение терапии ниволумабом со стороны опорно-двигательной системы (артрит 1–2-й ст.), не требовавшее прерывания иммунной терапии. Рекомендован прием нестероидных противовоспалительных средств, малых доз глюкокортикостероидов (5–10 мг/сут преднизолона внутрь) с положительным клиническим эффектом.

По данным КТ органов грудной клетки и брюшной полости (от 22.07.2016), отмечено достижение частичного регресса (уменьшение размеров метастазов в обоих легких и внутригрудных лимфатических узлах). Клинически значимых отклонений со стороны лабораторных показателей не отмечено (сохранялось повышение уровня ТТГ 1-й ст., α-амилазы 1-й ст.).

С марта 2016 по декабрь 2017 г. больному выполнено 45 введений ниволумаба в стандартной дозе (3 мг/кг массы тела). Через 5 дней после 45-го введения препарата (20.12.2017) отмечено развитие клинически значимого осложнения в виде макулопапулярной кожной сыпи 3-й ст., локализующейся на спине, груди, верхних и нижних конечностях и сопровождающейся интенсивным зудом. По поводу дерматологической токсичности назначена терапия преднизолоном в дозе 1 мг/кг/сут (80 мг/сут), местная терапия (мази с глюкокортикостероидами, антибиотиками). Терапия преднизолоном в высокой дозе осложнилась развитием стероидного сахарного диабета (повышение уровня глюкозы сыворотки до 12 ммоль/л), потребовавшим назначения инсулинотерапии, кушингоидного синдрома, правосторонней пневмонии. К марту 2018 г. отмечено полное разрешение дерматологической токсичности, позволившее постепенно (в течение 4 недель) отменить пероральный прием преднизолона. Уровень глюкозы полностью нормализовался в мае 2018 г., терапия инсулином завершена.

Согласно данным последней КТ органов грудной клетки и брюшной полости (январь 2019 г.), у пациента достигнут полный регресс метастазов в легких и лимфатических узлах средостения (рис. 3–5). Общая продолжительность эффекта – 32+ месяца.

Выводы

Увеличение ОВ больных в сочетании с удовлетворительной переносимостью терапии – основная цель лекарственного лечения распространенных злокачественных опухолей.

Появление иммуноонкологических препаратов в онкологии считается бесспорным достижением последнего десятилетия интенсивных научных изысканий и клинических исследований. Ингибиторы иммунных точек контроля демонстрируют достоверное преимущество прежде всего в ОВ больных диссеминированным раком почки как в первой (комбинация ниволумаба и ипилимумаба у пациентов с промежуточным и плохим прогнозом), так и во второй линии (монотерапия ниволумабом) лекарственной терапии. Многообещающие результаты демонстрируют продолжающиеся клинические испытания комбинаций ингибиторов иммунных точек контроля и таргетных препаратов, что, вероятно, в будущем послужит основанием для создания новых стандартов лечения.

Список литературы

1. Ljungberg B., Bensalah K., Canfield S., et al. EAU guidelines on renal cell carcinoma: 2014 update. Eur Urol. 2015;67(5):913–24. Doi: 10.1016/j.eururo.2015.01.005. PMID: 25616710.

2. Moch H. WHO classification 2016 and first S 3 guidelines on renal cell cancer: What is important for the practice? Pathol. 2016;37(2):127–33.

3. Zhang L., Yao L., Li X., Jewett M.A., He Z., Zhou L.Natural history of renal cell carcinoma: an immunohistochemical analysis of growth rate in patients with delayed treatment. J Formos Med Assoc. 2016;115:463–69.

4. Crespigio J., Berbel L.C.L., Dias M.A., Berbel R.F., Pereira S.S., Pignatelli D., Mazzuco T.L. Von Hippel-Lindau disease: a single gene, several hereditary tumors. J Endocrinol Invest. 2018;41:21–31.

5. Ferlay J., Soerjomataram I., Dikshit R., et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer. 2015;136(5):E359–86. Doi: 10.1002/ ijc.29210. PMID: 25220842.

6. Злокачественные новообразования в России в 2016 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2017. 250 с.

7. Escudier B., et al. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet. 2015;370:2103–11.

8. Motzer R.J., et al. Nivolumab for metastatic renal cell carcinoma (mRCC): results of a randomized, dose-ranging phase II trial. J Clin Oncol. 2015;33:1430–37.

9. Motzer R.J., et al. Nivolumab versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2015;373:1803–13.[

10. Atkins M.B., et al. IMmotion150: A phase II trial in untreated metastatic renal cell carcinoma (mRCC) patients (pts) of atezolizumab (atezo) and bevacizumab (bev) vs and following atezo or sunitinib (sun). J Clin Oncol. 2017;35(Suppl., Abstr. 4505).

11. Choueiri T.K., et al. First-line avelumab + axitinib therapy in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (aRCC): Results from a phase Ib trial. J Clin Oncol. 2017;35(Suppl. Abstr. 4504).

12. Chowdhury S., et al. A phase I/II study to assess the safety and efficacy of pazopanib (PAZ) and pembrolizumab (PEM) in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (aRCC). J Clin Oncol. 2017;35(Suppl., Abstr.4506).

13. Escudier B., Tannir N.M., McDermott D., et al. CheckMate 214: efficacy and safety of nivolumab. ipilimumab (N.I) v sunitinib (S) for treatment-naive advanced or metastatic renal cell carcinoma (mRCC), including IMDC risk and PD-L1 expression subgroups. Ann Oncol. 2017;28(Suppl. 5).

14. Schmidinger M. Clinical decision-making for immunotherapy in metastatic renal cell carcinoma. Curr Opin Urol. 2018;28(1):29–34. Doi: 10.1097/ MOU.0000000000000456. PMID: 29045250.

15. Barata P.C., Rini B. Treatment of renal cell carcinoma: current status and future directions. CA Cancer J Clin. 2017;67(6):507–24. Doi: 10.3322/caac.21411.

16. Ross K., Jones R.J. Immune checkpoint inhibitors in renal cell carcinoma. Clin Sci. (Lond) 2017;131(21):2627–42. Doi: 10.1042/CS20160894. PMID: 29079639.

17. Beckermann K.E., Johnson D.B., Sosman J.A. PD-1/PD-L1 blockade in renal cell cancer. Expert Rev Clin Immunol. 2017;13(1):77–84. Doi: 10.1080/1744666X.2016.1214575.

18. Poprach A., Lakomy R., Büchler T. Immunotherapy of renal cell carcinoma. Сlin Onkol. 2017;30(Suppl. 3):55–61. Doi: 10.14735/amko20173S55. PMID: 29239194.

19. Adapted from poster presented by E.R. Plimack et al. 15th International Kidney Cancer Symposium. November 4–5, 2016. Miami, FL, USA.

20. Motzer R.J., Escudier B., McDermott D.F., et al. Nivolumab versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2015;373(19):1803–13. Doi: 10.1056/NEJMoa1510665. PMID: 26406148.

21. Powles T., Staehler M., Ljungberg B., et al. Updated EAU guidelines for clear cell renal cancer patients who fail VEGF targeted therapy. Eur Urol. 2016;69(1):4–6. Doi: 10.1016/j.eururo.2015.10.017. PMID: 26508312.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: А.И. Семенова, к.м.н., врач-онколог отделения химиотерапии и инновационных технологий, старший науч. сотр. научного отдела инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации, Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург, Россия; e-mail: mirannia@yandex.ru; Адрес: 197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 68

ORCID:
С.А. Проценко https://orcid.org/0000-0002-5026-0009 
А.И. Семенова https://orcid.org/0000-0003-4538-8646 
А.П. Оганесян https://orcid.org/0000-0001-5358-743X 
Е.М. Анохина https://orcid.org/0000-0002-9787-2117 
А.В. Новик https://orcid.org/0000-0002-2430-7409 

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь