Современная иммунотерапия рака почки

Внедрение в настоящее время в клиническую практику ингибиторов контрольных точек иммунного ответа в качестве лекарственной терапии пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком (мПКР) значительно улучшило результаты лечения, прежде всего общую выживаемость, кроме того, определило новые задачи для продолжения исследований в этой области. В последнее время проводится ряд клинических испытаний по изучению комбинаций иммуноонкологических препаратов как между собой, так и в сочетании с таргетной терапией, что, вероятно, в будущем послужит основанием для создания иных стандартов лечения. Данный обзор демонстрирует результаты рандомизированных исследований III фазы, позволивших определить современные стандарты в лечении мПКР. Представлен также собственный опыт применения первого зарегистрированного для диссеминированного рака почки иммуноонкологического препарата ниволумаб. Данный PD-1-ингибитор использовался в рамках программы расширенного доступа СА209254 в качестве второй линии лекарственной терапии пациентов с мПКР, имевших прогрессирование заболевания после таргетной терапии антиангиогенными препаратами.

Для цитирования: Проценко С.А., Семенова А.И., Оганесян А.П., Анохина Е.М., Новик А.В. Современная иммунотерапия рака почки. Фарматека. 2019;26(7):73–78. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2019.7.73-78 

Введение

Почечно-клеточный рак (ПКР) – гетерогенная группа злокачественных новообразований, которые развиваются из клеток проксимальных извитых канальцев почки [1]. В настоящее время выделяют 4 основных гистологических подтипа ПКР, для каждого из которых характерны специфичные молекулярно-генетические повреждения, определяющие потенциал злокачественности, метастазирования и чувствительности к лекарственному лечению [2, 4].

Ежегодно в мире регистрируют приблизительно 210–250 тыс. новых случаев заболевания ПКР, что составляет 2–3% в структуре злокачественных новообразований у взрослых [5]. В России среди опухолей мочеполовой системы ПКР занимает 2‑е место после злокачественных новообразований предстательной железы [6].

К моменту постановки диагноза у трети больных выявляют диссеминированную форму заболевания с отдаленными метастазами, среди которых первое место занимают метастазы в легких (50%), второе – в костях (30–40%) [1].

ПКР считается иммуногенной опухолью, что доказывается редким феноменом спонтанного регресса метастазов после проведения нефроэктомии и эффективностью цитокиновой терапии интерфероном-α и интрелейкином-2 [7].

Основой для разработки новых иммуноонкологических препаратов послужили результаты исследований, показавшие, что опухолевые клетки для «ускользания» от иммунологического надзора используют механизмы, в физиологических условиях необходимые для предотвращения развития аутоиммунной агрессии и повреждения собственных тканей [14]. Регуляция этого процесса осуществляется клеточными и молекулярными факторами, значительное место среди которых занимают ингибиторные рецепторы Т-клеток, т.н. контрольные точки иммунитета [15].

Блокирование ключевых регуляторных точек иммунного ответа – одно из самых многообещающих направлений научных исследований в лечении онкологических заболеваний.

Основные факторы распознавания опухоли клетками иммунной системы: ее антигенная характеристика, наличие опухолеспецифических и опухолеассоциированных антигенов, определяющих ее иммуногенность. Частота возникновения мутаций в опухолях почки высока, это может способствовать существенной антигенности данного вида рака и делает его крайне привлекательным для использования методов иммунотерапии. Регуляция активности Т-клеток обеспечивается различными костимуляторными и ингибирующими молекулами, находящимися на поверхности Т-лимфоцитов. Мишенью ингибиторов контрольных точек иммунного ответа служат рецепторы и связанные с ними регуляторные пути, влияющие на активность Т-лимфоцитов путем уменьшения ингибиторных сигналов, и как результат – активации Т-клеток для усиления противоопухолевой защиты.

Наиболее изученные из них CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4 – CD152) [18] и PD-1 (рrogrammed cell death pathway 1) [16].

Ингибирующий рецептор CTLA-4 имеет сходную структуру с костимуляторным рецептором (CD28) на поверхности Т-клеток и является ключевым элементом в процессе активации Т-лимфоцитов. Для трансформации наивных Т-клеток в зрелые эффекторы необходим дополнительный неспецифический сигнал. Костимуляторами в данном случае выступают молекулы В7. Экспрессия CTLA-4 на Т-клетках усиливается в процессе их активации и начинает конкурировать с CD28 при взаимодействии с костимуляторными молекулями B7-1 и B7-2 на поверхности антигенпрезентирующих клеток. Таким образом, вместо усиления активации Т-клеток и их эффекторных функций взаимодействие B7:CTLA-4 ингибирует T-клеточную активацию преимущественно в лимфоидной ткани [8]. Ипилимумаб, моноклональное анти-CTLA4-антитело, блокирует взаимодействие B7:CTLA-4, таким образом сдвигая Т-клеточное равновесие в сторону повышения активности и эффекторной функции Т-лимфоцитов с последующим противоопухолевым действием [9].

Аналогично CTLA-4-рецептор PD-1 начинает экспрессироваться на активированных T-клетках. Взаимодействие PD-1 с лигандом приводит к ингибированию рецептора Т-лимфоцитов (TCR) и супрессии Т-клеточной эффекторной функции.

В то время как активация CTLA-4 приводит к подавлению активации Т-клеток в лимфоидной ткани, активность PD-1 проявляется главным образом в опухолевом микроокружении, где стимуляция данных рецепторов ограничивает Т-клеточный лизис опухолевых клеток (рис. 1). Гиперэкспрессия PD–L1 на опухолевых клетках указывает на то, что сигнальный путь PD-1 – это один из механизмов уклонения опухоли от иммунного ответа [17].

Применение ингибиторов контрольных точек иммунного ответа при мПКР

Появление в клинической практике современных иммуноонкологических препаратов изменило прогноз заболевания для многих пациентов с различными злокачественными новообразованиями, в т.ч. с ПКР.

Иммунотерапия при метастатическо...

С.А. Проценко, А.И. Семенова, А.П. Оганесян, Е.М. Анохина, А.В. Новик