Современная стратегия эритропоэз-стимулирующей терапии при хронической болезни почек

17.06.2016
Просмотров: 632

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», Москва

Анемический синдром тесно связан с хронической болезнью почек (ХБП). Патогенетической составляющей комплексной терапии нефрогенной анемии является назначение эритропоэз-стимулирующих средств – препаратов эритропоэтина. Обсуждается современная стратегия эритропоэз-стимулирующей терапии пациентов с ХБП, основанная на индивидуальном подходе к определению целевого уровня гемоглобина и выбору препарата рекомбинантного человеческого эритропоэтина.

Анемический синдром при хронической болезни почек

Анемия является закономерным осложнением хронической болезни почек (ХБП). Снижение гемоглобина обнаруживается уже при скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин, а при ХБП 5-й стадии в отсутствие лечения анемия определяется почти у каждого больного. Начиная с 1836 г., когда Ричард Брайт впервые описал это осложнение у больных ХБП, и до настоящего времени научный и клинический интересы к различным аспектам проблемы нефрогенной анемии – механизмам развития, характеру течения, терапевтической стратегии – не ослабевают [1–5].

Нефрогенная анемия имеет многофакторное происхождение; но главная роль в ее развитии принадлежит относительному или абсолютному дефициту продукции эндогенного эритропоэтина (ЭПО). В 1906 г. P. Carnot и C. Deflander предположили, что гипоксия вызывает образование гуморального гемопоэтического фактора. В 1950 г. Reissmann представил косвенные данные в пользу эритропоэтического гормона, а в 1953 г. Erslev прямо продемонстрировал его присутствие в плазме крови животных с анемией. В 1957 г. Jacobson и соавт. по результатам экспериментальных исследований пришли к выводу, что именно почки являются источником гормона, который сейчас называется ЭПО [3]. В 1974 г. Комиссия по биологической номенклатуре Международного союза чистой и прикладной химии и Международного союза биохимиков включила ЭПО в новую номенклатуру пептидных гормонов, а в 1977 г. Miyake [6] впервые выделил эту субстанцию в небольшом количестве из мочи больных апластической анемией.

ЭПО синтезируется в основном (до 90%) в почках (интерстициальные фибробласты коркового и мозгового слоев), в меньшей степени – в печени (Купферовские клетки); органом-мишенью является костный мозг. Молекулярная масса ЭПО – 30–34 кДа, он состоит из 165 аминокислот и 4 углеводных цепей. По биологической природе ЭПО относится к группе кислых гликопротеинов, представляя собой гетерогенный протеин, который состоит из нескольких различных изоформ, образующихся в результате гликозилирования. Именно гликозилирование оказывает большое влияние на биологическую активность и стабильность ЭПО [1, 3].

ЭПО присущи все характерные для гормона признаки – он образуется в одном органе и доставляется кровью в костный мозг. Физиологическое содержание ЭПО в плазме составляет 10–15 мМЕ/мл, при уремии – во много раз ниже. К основным биологическим эффектам ЭПО относится пролиферация и дифференциация эритроидных клеток – предшественников костного мозга [1–3].

Анемический синдром, сопровождающий ХБП, становится причиной множества неблагоприятных последствий. Он ухудшает медико-социальную реабилитацию пациентов, приводя к возникновению осложнений со стороны различных органов и систем организма, ассоциируется с увеличением частоты и сроков госпитализации, стоимости лечения, а также высокой летальностью, главным образом за счет сердечно-сосудистой патологии и инфекционных заболеваний [7–9]. Нефрогенная анемия проявляется не только снижением численности эритроцитов, но и разнонаправленными размерными и морфоструктурными трансформациями красных кровяных клеток, что отражает глубокую дезорганизацию в функционировании костномозгового кроветворения [10].

В настоящее время у нефрологов нет сомнений в необходимости своевременного и адекватного терапевтического вмешательства при анемии как в додиализный период, так и на этапе диализной терапии. Лечение анемии при ХБП носит комплексный характер и предполагает воздействие на различные патогенетические механизмы, но «золотым» стандартом признаны препараты рекомбинантного человеческого ЭПО, сделавшие данное осложнение ХБП потенциально курабельным [3, 11]. Впервые ЭПО-альфа применен в клинической практике для лечения нефрогенной анемии в 1986 г., лицензирован как лекарственное средство в 1990 г. [12, 13]. Последовавшие за этими событиями рандомизированные и наблюдательные клинические исследования по оценке эффективности препаратов ЭПО...

Список литературы

1. Ермоленко В.М., Иващенко М.А. Уремия и эритропоэтин. М., 2000. 104 с.

2. Eckardt K.U. Pathophysiology of renal anemia. Clin. Nephrol. 2000;53:2–8.

3. Румянцев А.Г., Морщакова Е.Ф., Павлов А.Д. Эритропоэтин в диагностике, профилактике и лечении анемий. М., 2003.

4. Carrera F., Disney A., Molina M. Extended dosing intervals with between in chronic kidney disease: a review of clinical date. Nephrol. Dial Transplant. 2007;22(4):19–30.

5. Ветчинникова О.Н., Юновидова Л.И., Василенко И.А., Ватазин А.В. Прогнозирование адекватности антианемической терапии у больных на перитонеальном диализе. Альманах клинической медицины. 2009;2:50–55.

6. Miyake T., Kung C., Goldwasser E. Purification of human erythropoietin. J. Biol. Chem. 1977;252(15):5558–564.

7. Muntner P., He J., Astor B.C., Folsom A.R., Coresh J. Traditional and nontraditional risk factors predict coronary heart disease in chronic kidney disease: results from the atherosclerosis risk in communities study. J. Am. Soc. Nephrol. 2005;16:529–538.

8. Perlman R.L., Finkelstein F.O., Liu L., Roys E., Kiser M., Eisele G., Burrows-Hudson S., Messana J.M., Levin N., Rajagopalan S., Port F.K., Wolfe R.A., Saran R. Quality of life in chronic kidney disease (CKD): a cross-sectional analysis in the Renal Research Institute-CKD study. Am. J. Kidney Dis. 2005;45:658–666.

9. Regidor D.L., Kopple J.D., Kovesdy C.P., et al. Association between changes in hemoglobin and administered erythropoiesis-stimulating agents and survival in hemodialysis patients. J. Am. Soc. Nephrol. 2006;17:1181–1191.

10. Ветчинникова О.Н., Василенко И.А., Юновидова Л.И., Ватазин А.В., Тугарев А.А. Состояние системы эритрона у больных с хронической почечной недостаточностью. Нефрология и диализ. 2005;4:448–453.

11. Hőrl W.H. Differentiating factors between erythropoiesis-stimulating agents: an update to selection for anemia of chronic kidney disease. Drugs. 2013;73:117–130.

12. Winearls C.G., Oliver D.O., Pippard M.J., Reid C., Downing M.R., Cotes P.M. Effect of human erythropoietin derived from recombinant DNA on the anemia of patients maintained by chronic haemodialysis. Lancet. 1986;2:1175–1178.

13. Eschbach J., Egrie J., Downing M., Browne J.K., Adamson J.W. Correction of anemia of end-stage renal disease with recombinant human erythropoietin. Results of a combined phase I and II clinical trial. N. Eng. J. Med. 1990;323(14):999–1000.

14. Ofsthun N., Labrecque J., Lacson E., Keen M., Lazarus J.M. The effects of higher hemoglobin levels on mortality and hospitalization in hemodialysis patients. Kidney Int. 2003;63:1908–1914.

15. Port F.K., Pisoni R.L., Bommer J., Locatelli F., Jadoul M., Eknoyan G., Kurokawa K., Canaud B.J., Finley M.P., Young E.W. Improving outcomes for dialysis patients in the international Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2006;1:246–255.

16. Бикбов Б.Т., Томилина Н.А. Заместительная терапия больных с хронической почечной недостаточностью в Российской Федерации в 1998–2011 гг. (Отчет по данным Российского регистра заместительной почечной терапии). Нефрология и диализ. 2014;2:193–208.

17. Ветчинникова О.Н. Тактика ведения больных с ХБП-IV–V сегодня. Тезисы VII конференция Российского диализного общества. М., 2011. Нефрология и диализ. 2011;3:304–305.

18. Ветчинникова О.Н., Юновидова Л.И., Тишенина Р.С. и др. ЭПО-терапия в коррекции анемического синдрома у больных с терминальной почечной недостаточностью на перитонеальном диализе. Анемия. 2005;1:27–33.

19. Применение эпрекса (эпоэтин-альфа) при анемии у больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности: учебное пособие. Под ред. А.В. Ватазина и Е.М. Шиловой. М.: Практическая медицина, 2006. 38 с.

20. Foley R.N., Parfery P.S., Harnett J.D., Kent G.M., Murray D.C., Barre P.E. The impact of anemia on cardiomyopathy, morbidity, and mortality in end-stage renal disease. Am. J. Kidney Dis. 1996;28:(1):53–61.

21. Collins A.J. Influence of target hemoglobin in dialysis patients on morbidity and Mortality. Kidney Int. Suppl. 2002:44–48.

22. Drueke T.B., Locatelli F., Clyne N., Eckardt K.U., Macdougall I.C., Tsakiris D., Burger H.U., Scherhag A. CREATE Investigators. Normalization of hemoglobin level in patients with chronic kidney disease and anemia. N. Engl. J. Med. 2006;355:2071–2084.

23. Singh A.K., Szczech L., Tang K.L., Barnhart H., Sapp S., Wolfson M., Reddan D. CHOIR Investigators. Correction of anemia with epoetin alfa in chronic kidney disease. N. Engl. J. Med. 2006;355:2085–2098.

24. Pfeffer M.A., Burdmann E.A., Chen C.Y., Cooper M.E., de Zeeuw D., Eckardt K.U., Feyzi J.M., Ivanovich P., Kewalramani R., Levey A.S., Lewis E.F., McGill J.B., McMurray J.J., Parfrey P., Parving H.H., Remuzzi G., Singh A.K., Solomon S.D., Toto R.; TREAT Investigators. A trial of darbepoetin alfa in type 2 diabetes and chronic kidney disease. N. Eng. J. Med. 2009;361(21):2019–2032.

25. Palmer S.C., Navaneethan S.D., Craig J.C., Johnson D.W., Tonelli M., Garg A.X., Pellegrini F., Ravani P., Jardine M., Perkovic V., Graziano G., McGee R., Nicolucci A., Tognoni G., Strippoli G.F. Meta-analysis: erythropoiesis stimulating agents in patients with chronic kidney disease. Ann Intern. Med. 2010;153:23–33.

26. Clinical practice guidelines and clinical practice recommendations for anemia in chronic kidney disease, 2007 update for hemoglobin target. Am. J. Kidney Dis. 2007;50(3):471–530.

27. Locatelli F., Covic A., Eckardt K.U., Wiecek A., Vanholder R.; ERA-EDTA ERBG Advisory Board. Anemia management in patients chronic kidney disease: position statement by the Anemia Working Group of European Renal Best Practice (ERBP). Nephrol. Dial. Transplant. 2009;24:348–354.

28. Клинические практические рекомендации KDIGO по анемии при ХБП 2012. Нефрология и диализ. 2013;15(1):14–53.

29. Locatelli F., Bárány P., Covic A., De Francisco A., Del Vecchio L., Goldsmith D., Hörl W., London G., Vanholder R., Van Biesen W. ERA-EDTA ERBP Advisory Board. Kidney Disease: Improving Global Outcomes guidelines on anaemia management in chronic kidney disease: a European Renal Best Practice position statement. Nephrol. Dial. Transplant. 2013;28:1346–1359.

30. Национальные рекомендации по диагностике и лечению анемии при хронической болезни почек. Сайт Научного общество нефрологов России: клинические протоколы.

31. Kainz A., Mayer B., Kramar R., Oberbauer R. Association of ESA hypo-responsiveness and hemoglobin variability with mortality in haemodialysis patients. Nephrol. Dial. Transplant. 2010;25:3701–3706.

32. Eckardt K.U., Kim J., Kronenberg F., Bradbury B.D., Collins A.J. Hemoglobin variability and mortality: confounding by disease severity. Am. J. Kidney Dis. 2011;57(2):255–265.

33. Yang W., Israni R.K., Brunelli S.M., Joffe M.M., Fishbane S., Feldman H.I. Hemoglobin Variability and Mortality in ESRD. J. Am. Soc. Nephrol. 2007;18(12):3164–3170.

34. Agrawal V., Mukherjee S., Kosuri R. et al. Anemia management with darbepoetin-alfa in outpatient haemodialysis patients switched from epoetin-alpha: a community hospital experience. Am J Ther 2010; 17 (5):469–475.

35. Walker R., Pussell B.A. Australian Renal Anemia Group. Fluctuations in hemoglobin levels in haemodialysis, pre-dialysis and peritoneal dialysis patients receiving epoetin alpha or darbepoetin alpha. Nephrology (Carlton) 2009; 14(7): 689–695.

36. DeFrancisco A.L., Macdougall I.C., Carrera F. et al. Intercurrent events and comorbid conditions influence hemoglobin level variability in dialysis patients. Clin. Nephrol. 2009; 71 (40): 397–404.

37. Covic A., Cannata-Andia J., Cancarini G. et al. Biosimilars and biopharceuticals: What the nephrologists need to know – A position paper by the ERA-EDTA Council. Nephrol. Dial. Transplant. 2008; 23: 3731–3737.

38. Ермоленко В.М., Филатова Н.Н., Михайлова Н.А., Хасабов Н.Н. Рекомбинантный человеческий эритропоэтин: оригинальные препараты и биоаналоги. Клиническая нефрология 2012; 2: 4–8.

39. Земченков А.Ю., Герасимчук Р.П., Костылева Т.Г. и соавт. Оценка эффективности и безопасности нового отечественного препарата – эритропоэтина альфа. (Обзор литературы и отчет открытого многоцентрового исследования). Нефрология и диализ 2010; 4: 287–294.

40. Земченков А.Ю., Вишневский К.А., Герасимчук Р.П. и др. Оценка эффективности и безопасности отечественного препарата эритропоэтина бета. Обзор литературы и отчет об открытом одноцентровом исследовании. Клиническая нефрология 2011; 2: 20–26.

41. Бирюкова Л.С., Ушакова А.И., Камшилова Н.И. и др. Оценка безопасности и лечебной эффективности нового отечественного средства, стимулирующего эритропоэз (эпоэтин β), у больных, находящихся на программном гемодиализе. Нефрология и диализ 2011; 2: 128–133.

42. Хасабов Н.Н. Применение препаратов эритропоэтина у больных терминальной почечной недостаточностью, находящихся на программном гемодиализе (результаты мультицентрового обсервационного исследования). Клиническая нефрология 2009; 3: 52 – 56.

43. Шнайдер А. Сопоставление распределения изоформ фармацевтических препаратов эритропоэтина с использованием двумерного гель-электрофореза. Клиническая нефрология 2010; 2: 50–53.

44. Борисов Д.А., Проценко М.В., Печенкин А.В. Перспективы развития рынка биотехнологических лекарственных средств в России. Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармокоэпидемиология. 2011; 3 (4): 34–39.

45. Воробьев П.А., Безмельницына Л.Ю. Исследование эпидемиологии и качества жизни больных с анемией при хронической почечной недостаточности, находящихся на программном гемодиализе. Часть 1. Эпидемиологическая характеристика и особенности применения препаратов эритропоэтина. Клиническая нефрология 2011; 1: 46–51.

46. Воробьев П.А., Безмельницына Л.Ю. Исследование эпидемиологии и качества жизни больных с анемией при хронической почечной недостаточности, находящихся на программном гемодиализе. Часть 2. Качество жизни затраты на применение препаратов эритропоэтина. Клиническая нефрология 2011; 2: 45–48.

Об авторах / Для корреспонденции

Информация об авторе:
Ветчинникова О.Н. – старший научный сотрудник отделения трансплантологии и диализа, профессор кафедры трансплантологии, нефрологии и искусственных органов ФУВ ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского», д.м.н.
E-mail: olg-vetchinnikova@yandex.ru

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь