Современная стратегия терапии метастатической BRAF-положительной меланомы кожи

В представленном кратком обзоре обобщены данные исследований применения комбинации таргетных препаратов в терапии метастатической BRAF-положительной меланомы кожи. Добавление ингибитора MEK к ингибитору BRAF замедляет рост опухоли, задерживает приобретенную резистентность и ингибирует парадоксальную активацию пути MAPK у пациентов с меланомой и мутацией в BRAF гене.

Введение

Меланома – это злокачественная опухоль, которая развивается из меланоцитов и поражает преимущественно кожу. Заболеваемость меланомой растет во всем мире среди белого населения, особенно там, где светлокожие люди подвергаются чрезмерному пребыванию на солнце [1]. Спровоцировать развитие меланомы может сочетание факторов, включая таковые окружающей среды и генетические.

Меланома составляет всего 4% от всех форм рака, но даже небольшие опухоли имеют тенденцию к метастазированию и, следовательно, относительно неблагоприятный прогноз. Так, 5-летняя общая выживаемость (ОВ) в случаях регионарного метастазирования составляет 61,7%, а при отдаленном метастазировании – 15,2% [2]. Также стоит отметить, что с меланомой связано 90% смертей, приходящихся на группу злокачественных опухолей кожи. Поэтому важнейшее значение для больных меланомой имеют быстрое выявление заболевания, его качественная диагностика и эффективное лечение.

До недавнего времени у пациентов с запущенной меланомой было мало эффективных вариантов лечения; исторически ответ на обычную химио- и иммуномодулирующую терапию (интерлейкин-2 или интерферон-γ) составлял ~5–19%.

С 2011 г. начался новый этап в иммунотерапии меланомы благодаря внедрению в клиническую практику нового класса препаратов моноклональных антител, блокирующих цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный антиген 4 (CTLA4) на лимфоцитах. Исследования показали более значимые на лечение со средней ОВ 10,1 месяца среди ранее леченных пациентов и 11,2 месяца среди ранее не леченных больных [3, 4]. Эта терапия впервые за несколько десятилетий не только продемонстрировала способность увеличивать продолжительность жизни пациентов, но и обозначила вопрос о возможности излечения части больных даже на IV стадии заболевания, тем самым подтвердив высокий потенциал иммунотерапевтических подходов. Однако большинство пациентов не отвечают на терапию антителами против CTLA4 и по-прежнему нуждаются в эффективных терапевтических вариантах.

За последние годы удалось расшифровать сложный генетический профиль меланомы. Предметом интенсивного исследования стал сигнальный путь: RAS/RAF/MEK/MAPK (ERK) [5]. Его активация происходит как за счет активации рецепторов на поверхности опухоли, так и вследствие мутации в генах семейства RAS/RAF, регулирующих этот каскад. Имеющиеся нарушения приводят к постоянной активации RAS/RAF/MEK/MAPK (ERK) сигнального каскада, что в последующем приводит к злокачественной трансформации клеток.

BRAF-мутации при меланоме

В 2002 г. исследователи из Института Сэнгера обнаружили, что мутации в гене, кодирующем серин-треониновую протеинкиназу B-RAF (BRAF), встречаются более чем в 60% первоначально протестированных меланом [6]. Открытие генетических основ меланомы и их характеристики выявили потенциальные мишени для терапии, среди которых мутации BRAF считаются основными.

Распространенность мутаций кодона 600 BRAF у пациентов с меланомой колеблется от 40 до 60%. Наиболее распространенными мутациями при меланоме являются BRAF V600E (около 80%) и BRAF V600K (5–30%); другие мутации редки [7].

При меланоме мутации BRAF наиболее часто встречаются у пациентов, опухоли которых возникают на коже без хронических повреждений, вызванных солнцем, и они редко встречаются в меланомах, возникающих из слизистых оболочек и акральных участков [8].

В зависимости от наличия BRAF-мутации выделяются две группы пациентов:

«BRAF-позитивные»:

• BRAF-мутация встречается приблизительно у 40–60% пациентов с меланомой;
• мутации BRAF ассоциируются с неблагоприятным прогнозом при меланоме и характеризуются более агрессивным течением заболевания по сравнению с BRAF wt меланомой;
• BRAF-позитивные пациенты чаще моложе, чаще имеют опухоли с поверхностным распространением и поражением лимфоузлов, без длительного воздействия ультрафиолета в анамнезе;
• также BRAF-позитивные пациенты имеют большую вероятность развития метастазов в ЦНС.

«BRAF-негативные» (дикий тип – wild type):

• BRAF-негативными являются приблизительно 40–60% пациентов с меланомой;
• нет различий во времени перехода заболевания в метастатическую фазу у BRAF-позитивных и BRAF-негативных больных;
• характерно менее агрессивное течение заболевания [8].

Онкогенные мутации в гене BRAF коррелируют с повышенной тяжестью и снижением ответа на химиотера...

А.П. Поляков, А.В. Мордовский