Современная терапия неходжкинских лимфом

Внедрение в последнее десятилетие химерного моноклонального антитела ритуксимаб в клиническую практику позволило добиться определенных успехов в лечении В-клеточных лимфом. Эффективность ритуксимаба показана как в монотерапии, так и в комбинации с химиотерапией, а также на этапе поддерживающего лечения. Дальнейшие успехи в лечении указанных заболеваний будут, вероятно, связаны с проведением риск-адаптированной терапии и комбинацией с таргетными генными ингибиторами.

Cегодня мы имеем более чем десятилетний опыт клинического применения в лечении лимфопролиферативных процессов моноклональных антител. Существенные изменения, улучшившие результаты лечения, произошли в стандартах ведения больных с неходжкинскими лимфомами (НХЛ).

Впервые термин “лимфомы” был применен выдающимся ученымпатологом Вирховым в 1862 г. В после-
дующем, в 1871 г., немецкий врач Бильрот при описании клинической картины болезни впервые использовал термин “злокачественные лимфомы”. Затем в 1930-х гг. стали применять термин “ретикулезы”, который после появления классификации Rappoport (1996) был заменен на другой – “злокачественные лимфомы”.

В классификации лимфом длительное время присутствовал описательный принцип (размеры клеток, тип роста, структура ядра). На этом этапе существенный вклад в представления о заболевании внесли Карл Штенберг и Дороти Рид, Джеймс Юинг, Генри Раппопорт и Карл Леннерт. Люкасом и Коллинзом были добавлены в классификацию лимфом иммунологические характеристики. Появились понятия
кластеров дифференцировки – антигенов на поверхности и в цитоплазме клеток, набор которых позволяет дифференцировать отдельные виды лимфом. Современная классификация WHO (World Health Organization of Hematology Malignancies) характеризует виды НХЛ с точки зрения стадии развития лимфоидной клетки и молекулярно-
генетических нарушений.

Современное лечение лимфомы – это комплексное применение химиотерапии, моноклональных антител (МКАТ) и узконаправленных генных ингибиторов. Идея создания противоопухолевого гуморального фактора иммунитета принадлежит немецкому врачу Паулю Эрлиху (1854–1915). В 1885 г. он опубликовал труд под названием “Потребность организма в кислороде”, в котором сформулировал
теорию боковых цепей деятельности клеток. “Живая протоплазма должна соответствовать гигантской молекуле, взаимодействующей с обычными химическими молекулами так, как солнце с мельчайшими метеоритами, – писал Эрлих. – Мы можем предположить, что в живой протоплазме ядро со специальной структурой отвечает за специфические, свойственные клетке функции и к этому ядру присоединены наподобие боковых цепей атомы и их комплексы”. Это высказывание можно считать прообразом представления о существовании клеточных рецепторов на поверхности клетки, ответственных за сигналы к дифференцировке, размножению и апоптозу.

В 1970-е гг. исследователям Келеру и Мильштейну удалось разработать технологию получения особых клеточных линий, представляющих собой гибриды между нормальными селезеночными клетками мыши, вырабатывающими антитела, и клетками мышиной миеломы. Гибридомная технология стала основой создания МКАТ. Генно-инженерные технологии позволяют создавать гибридные антитела мышь/человек, различающиеся степенью “гуманизации”. Первым поколением таких гибридных антител стали химерные антитела. В химерных антителах константные регионы имеют человеческое происхождение, а вариабельные получены от мыши. Эта технология легла в основу разработки химерного антитела ритуксимаб. Направленное применение МКАТ при лечении НХЛ позволяет индивидуализировать терапию пациента в соответствии с конкретным иммунофенотипом. Наибольшие
успехи были достигнуты при лечении диффузной В-крупноклеточной лимфомы, лимфомы зоны мантии и фолликулярной лимфомы.

Диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВКл)

На долю этого заболевания приходится 35 % всех случаев НХЛ. Эталимфома характеризуется агрессивным течением и потенциальной курабельностью. Основной лечебной стратегией при ДВКЛ является применение полихимиотерапии в сочетании с иммунотерапией ритуксимабом, в т. ч. использование высокодозных режимов с последующей трансплантацией стволовых клеток. Длительное
время в лечении ДВКЛ существовал “золотой стандарт” – режим СНОР (циклофосфамид, доксорубицин,
винкристин и преднизолон). В 1993 г. были опубликованы данные, будто применение режимов m-BACOD, МАСОР, PROMACE-CytaBOM при сравнении с программой СНОР не приводит к возрастанию выживаемости в общей группе, а лишь увеличивает токсичность [1]. Исторически применение комбинации СНОР позволяло излечивать 40–50 % пациентов. Добавление ритуксимаба (R) способствовало еще более существенному увеличению излечиваемости – до 70 %. Таким образом, ритуксимаб общепризнанно является обязательным компонентом терапии ДВКЛ. Улучшение выживаемости в большей степени коснулось пациентов с благоприятным профилем риска, рассчитанным с использованием МПИ (международный прогностический индекс: возраст > 60 лет, общесоматический статус по шкале ECOG > 1, повышение уровня ЛДГ выше нормы, количество пораженных экстранодальных очагов > 1, 3–4-я стадии заболевания). При наличии более двух факторов риска пациента относят к группам промежуточно-высокого и высокого риска. Ожидаемая длительная 5-летняя выживаемость в этой группе не превышает 50 %. Кроме того, неблагоприятными прогностическими факторами являются высокая пролиферативная активность (маркер пролиферативной активности, определяемый при иммуногистохимическом исследовании ...

Алексеева Ю.А.