Современное представление о роли папилломавирусной инфекции при развитии цервикальной интраэпителиальной неоплазии

Проблема рака шейки матки остается важным индикатором глобального неравенства в отношении здоровья. По оценкам, ежегодно регистрируется 569 000 новых случаев заболевания и 310 000 случаев смерти, из которых примерно 85% приходятся на страны с низким и средним уровнем доходов. В развивающихся странах рак шейки матки часто является наиболее распространенным раком у женщин и может составлять до 25% всех онкологических заболеваний у женщин. В 1996 г. Всемирная ассоциация здравоохранения признали вирус папилломы человека (ВПЧ) важной причиной рака шейки матки.
Материалы и методы: Мы проанализировали имеющиеся в литературе данные об исследованиях рака шейки матки и ВПЧ. Ключевые слова использовались для поиска данных в международных базах данных. Всего был отобран 31 источник по подходящей тематике.
Заключение: Следует отметить, что проблема папилломавирусной инфекции в гинекологии еще далека от своего решения, и многие вопросы составляют предмет проводимых в настоящее время исследований. Сложность проблемы заключается, главным образом, в значительной распространенности инфекции, появлении новых генотипов ВПЧ и существенных различий в их злокачественной потенции, изменений напряженности противовирусного иммунитета организма пациентки, который и определяет стабильность излечения или время наступления рецидива. Накопленные знания о механизме вирусного канцерогенеза в развитии дисплазии и рака шейки матки, обусловливают необходимость дальнейших исследований для разработки наиболее эффективных этиопатогенетических схем лечения, обладающих способностью «точечного» воздействия на генетическом уровне.

Проблема рака шейки матки (РШМ) остается важным индикатором глобального неравенства в отношении здоровья. По оценкам, ежегодно регистрируется 569 000 новых случаев заболевания и 310 000 смертей, из которых примерно 85% произошли в странах с низким и средним уровнем дохода [1]. Связь между инфицированием вирусом папилломы человека (ВПЧ) и РШМ была продемонстрирована в начале 1980-х гг. немецким вирусологом Гарольдом зур Хаузеном и с тех пор является общеизвестным фактом. В данном обзоре мы постарались обобщить современные исследования данной проблемы.

Природа рака шейки матки и прогрессирование с ВПЧ

Карцинома шейки матки возникает из нормального эпителия шейки матки в результате прогрессирующего развития цервикальных интраэпителиальных неоплазий (Cervical Intraepithelial Neoplasia, CIN) легкой, средней и тяжелой степени, в которых ВПЧ играет основную причинную роль. ВПЧ, проникая в эпителий шейки матки, приводит к изменениям генома хозяина, что, с одной стороны, способствует снижению активности различных факторов, подавляющих развитие опухоли, а с другой, к аберрантному функционированию факторов, способствующих онкогенезу. Дисбаланс и нестабильность в геноме эпителиальных клеток шейки матки, вызванные различными ВПЧ индуцированными онкогенными факторами, приводят к долговременному прогрессированию развития опухоли. Однако тяжесть поражения и степень развития РШМ зависит от конкретных подтипов ВПЧ. На сегодняшний день идентифицировано 216 подтипов ВПЧ, которые классифицируются, как типы с низким, средним и высоким риском [2]. В то время как подтипы низкого и среднего риска имеют низкий потенциал в отношении злокачественной трансформации, подтипы высокого риска, особенно 16 и 18, являются основными активаторами неопластической трансформации.

Онкопротеины E5, E6 и E7, кодируемые геномом ВПЧ, являются основными движущими силами онкогенеза в нормальном эпителии шейки матки [3] и нарушают нормальное функционирование главного комплекса гистосовместимости I (MHC class I), p53 и Rb , Notch1, Wnt , MAPK, mTOR и STAT-ассоциированных путей, которые являются центральными игроками, контролирующими нормальный рост клеток, дифференцировку и иммунную функцию [4]. Повышенная активность теломеразы, как известно, связана с подавлением контроля деления эпителиальных клеток и развитием опухоли, а ВПЧ-E6, как известно, усиливает активность теломеразы в эпителии шейки матки [4]. Таким образом, онкогенные компоненты E6 и E7 генома ВПЧ обладают способностью репрограммировать геном хозяина, протеомы и внутриклеточную сигнальную сеть в эпителиальной нише шейки матки и способствуют вирусному онкогенезу. На сегодняшний день при РШМ задокументировано несколько молекулярных изменений. Недавние исследования выявили несколько онкогенных факторов, участвующих в развитии РШМ, включая HMGA1, BAP31, KLF5, Fibulin 3, mirRNA-196a, miR-146b-3p и другие различные длинные некодирующие РНК [5].

С другой стороны, miR-27a, miR-424, mir140-5p и mir-328 продемонстрировали супрессорную роль в развитии РШМ [6]. Параллельно высокопроизводительное секвенирование генома прогрессивных образцов РШМ от 120 женщин выявило новые соматические мутации в FAT1, MLL3, MLL2 и FADD. Кроме того, это исследование выявило точки разрыва интеграции ВПЧ в 97,8% при РШМ, в 70,5% – при CIN и в 42,8% – при ВПЧ и нормальном эпителии шейки матки [7].

В другом исследовании секвенирование экзонов 409 генов, связанных с раком, в радиочувствительных и радиационно-устойчивых рецидивирующих опухолях выявило активацию PIK3CA и KRAS, инактивацию мутаций SMAD4 в первичных опухолях и мутаций в KMT2A, TET1 и NLRP1 в устойчивых к радиотерапии опухолях [8]. В дополнение к этим молекулярным изменениям, хромосомные амплификации в chr.1q, 3q, 5p, 8q и 3q26 были описаны при РШМ [9]. Следует отметить, что локус 3q26 связан с геном теломеразы, который чаще обнаруживается при поражениях CIN. Всесторонний анализ генома РШМ был также проведен через сеть Атласа генома рака [10], который выявил значительные мутации в APOBEC, SHKBP1, ERBB3, CASP8, HLA-A и TGFBR2. Кроме того, были обнаружены амплификации в близко расположенных молекулах PD-L1 (9p24.1) и PD-L2 (...

Бегларян Г.А., Арутюнян А.Г.