Современные аспекты лечения BRCA-ассоциированного рака яичников

Рак яичников (РЯ) по-прежнему остается ведущий причиной смертности от онкогинекологических заболеваний. В данной статье представлен актуальный обзор данных о частоте встречаемости BRCA-ассоциированного РЯ. Рассмотрены различные аспекты лечения больных этим заболеванием, в т.ч. особенности проведения химиотерапии при BRCA-ассоциированном РЯ, а также роль и перспективы развития новых методов лечения, включая таргетную терапию и иммунотерапию. Информация о наличии мутации в генах BRCA1/2 может оказать значимое влияние на лечение больных поздними стадиями РЯ на всех этапах лечения пациенток. Проведение дальнейших исследований в этой области, в т.ч. с использованием современных таргетных и иммунотерапевтических агентов, должно способствовать улучшению результатов лечения больных.

Введение

Рак яичников (РЯ) – лидирующая причина смертности от онкогинекологических заболеваний в России. В 2016 г. РЯ был выявлен у 16 тыс. женщин, 7645 женщин умерли от РЯ, при этом тенденции к снижению смертности от РЯ не наблюдается [1]. Для сравнения: заболеваемость и смертность от рака тела матки составили 25 096 и 6 731 случай соответственно [1]. Значительное влияние на высокую смертность от РЯ оказывает поздняя диагностика заболевания: в 70% случаев оно выявляется на поздних стадиях [2].

Хорошо известно существование наследственной предрасположенности к развитию РЯ: наличие хотя бы 1 родственника 1-й степени родства с диагнозом РЯ повышает риск заболеть в 3 раза по сравнению с общей популяцией [3]. Во многих случаях наличие такой предрасположенности связано с носительством мутаций в генах BRCA1/2:й риск развития РЯ в течение жизни достигает 44 и 17% для мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 соответственно [4]. Истинная распространенность мутаций в генах BRCA1/2 при РЯ неизвестна, различные авторы оценивают частоту их встречаемости в 6–43% [5–9].

Наибольшая частота встречаемости мутаций отмечена в исследованиях с массой пациентов с известными факторами риска носительства мутаций в указанных генах (молодой возраст, евреи-ашкенази). В сочетании с использованием различных методов диагностики это резко затрудняет корректную оценку превалентности BRCA-ассоциированного РЯ. Тем не менее в соответствии с данными современных исследований на долю носителей мутаций в указанных генах приходится около 15% всех случаев развития РЯ [7, 10, 11].

Гены BRCA1/2 играют важную роль в поддержании стабильности генетического материала в клетках. Хотя точные механизмы до конца не изучены, известно, что оба гена участвуют в процессах гомологичной рекомбинации ДНК, необходимых для устранения двунитевых разрывов [12, 13]. Данные многочисленных исследований показывают, что BRCA-ассоциированный РЯ отличается рядом особенностей течения, которые могут значимо влиять на тактику лечения пациенток. Данная статья посвящена обзору современных тенденций в лечении BRCA-ассоциированного РЯ.

Ингибиторы PARP: история создания, механизм действия и роль в лечении РЯ

Ферменты семейства PARP (поли [АДФ-рибоза] полимераза) вовлечены в различные внутриклеточные процессы, включая восстановление ДНК после однонитевых разрывов. На фоне подавления активности PARP происходит накопление и персистирование однонитевых разрывов в ДНК клеток, что ведет к постепенному возникновению двунитевых разрывов. Вследствие функционирования других ферментов системы репарации само по себе подавление активности PARP не приводит к гибели клеток, т.к. повреждения устраняются благодаря работе системы гомологичной рекомбинации ДНК [14].

Ситуация меняется в случае одновременного нарушения функционировании гомологичной рекомбинации, что отмечается, в частности, при мутациях в генах BRCA1/2. На этом фоне двунитевые разрывы становятся неустранимыми, что в конечном итоге приводит к гибели клеток. Это легло в основу концепции синтетической летальности.

Результаты современных исследований показывают, что механизм противоопухолевого действия ингибиторов PARP реализуется благодаря нескольким основным механизмам [15]:

• Непосредственное подавление активности ферментов PARP, что приводит к накоплению в клетках одно- и двунитевых разрывов ДНК, неустранимость которых на фоне нарушенного функционирования гомологичной рекомбинации ведет к гибели опухолевых клеток.
• Блокирование PARP на нити ДНК («PARP trapping») – после воздействия ингибиторов PARP данный белок остается связанным с поврежденной ДНК, что делает невозможным последующую репарацию. Дополнительно это приводит к нарушению синтеза поли [АДФ-рибозы].
• Подавление присоединения комплекса BRCA1 и белка BARD1 (BRCA1-associated RING domain protein) к ДНК, что может быть особенно важно в условиях нарушенного функционирования BRCA1.
• Активизация процесса негомологичного соединения концов ДНК (non-homologous end joining, NHEJ) – менее точного варианта восстановления целостности ДНК после двунитевых разрывов, приводящего к появлению хромосомных перестроек, нестабильности структуры ДНК и последующей активации апоптоза клеток.

Первым ингибитором PARP, появившимся в клинической практике и одобренным для лечения РЯ, стал олапариб. Препарат был одобрен в Европе и в США в декабре 2014 г. Примечательно, что первоначально препарат получил одобрение регуляторных органов по разным показаниям. В Европе (и несколько позднее в России) препарат был одобрен в качестве поддерживающей терапии при рецидивах РЯ. Решение было основано на результатах исследования Study 19 (n=265), чьи результаты были впервые представлены в 2012 г. Включались пациентки с платиночувствительными рецидивами серозного РЯ высокой степ...

А.А. Румянцев