Современные аспекты лечения BRCA-ассоциированного рака яичников

13.11.2018
Просмотров: 52

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина; Москва, Россия

Рак яичников (РЯ) по-прежнему остается ведущий причиной смертности от онкогинекологических заболеваний. В данной статье представлен актуальный обзор данных о частоте встречаемости BRCA-ассоциированного РЯ. Рассмотрены различные аспекты лечения больных этим заболеванием, в т.ч. особенности проведения химиотерапии при BRCA-ассоциированном РЯ, а также роль и перспективы развития новых методов лечения, включая таргетную терапию и иммунотерапию. Информация о наличии мутации в генах BRCA1/2 может оказать значимое влияние на лечение больных поздними стадиями РЯ на всех этапах лечения пациенток. Проведение дальнейших исследований в этой области, в т.ч. с использованием современных таргетных и иммунотерапевтических агентов, должно способствовать улучшению результатов лечения больных.

Введение

Рак яичников (РЯ) – лидирующая причина смертности от онкогинекологических заболеваний в России. В 2016 г. РЯ был выявлен у 16 тыс. женщин, 7645 женщин умерли от РЯ, при этом тенденции к снижению смертности от РЯ не наблюдается [1]. Для сравнения: заболеваемость и смертность от рака тела матки составили 25 096 и 6 731 случай соответственно [1]. Значительное влияние на высокую смертность от РЯ оказывает поздняя диагностика заболевания: в 70% случаев оно выявляется на поздних стадиях [2].

Хорошо известно существование наследственной предрасположенности к развитию РЯ: наличие хотя бы 1 родственника 1-й степени родства с диагнозом РЯ повышает риск заболеть в 3 раза по сравнению с общей популяцией [3]. Во многих случаях наличие такой предрасположенности связано с носительством мутаций в генах BRCA1/2:й риск развития РЯ в течение жизни достигает 44 и 17% для мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 соответственно [4]. Истинная распространенность мутаций в генах BRCA1/2 при РЯ неизвестна, различные авторы оценивают частоту их встречаемости в 6–43% [5–9].

Наибольшая частота встречаемости мутаций отмечена в исследованиях с массой пациентов с известными факторами риска носительства мутаций в указанных генах (молодой возраст, евреи-ашкенази). В сочетании с использованием различных методов диагностики это резко затрудняет корректную оценку превалентности BRCA-ассоциированного РЯ. Тем не менее в соответствии с данными современных исследований на долю носителей мутаций в указанных генах приходится около 15% всех случаев развития РЯ [7, 10, 11].

Гены BRCA1/2 играют важную роль в поддержании стабильности генетического материала в клетках. Хотя точные механизмы до конца не изучены, известно, что оба гена участвуют в процессах гомологичной рекомбинации ДНК, необходимых для устранения двунитевых разрывов [12, 13]. Данные многочисленных исследований показывают, что BRCA-ассоциированный РЯ отличается рядом особенностей течения, которые могут значимо влиять на тактику лечения пациенток. Данная статья посвящена обзору современных тенденций в лечении BRCA-ассоциированного РЯ.

Ингибиторы PARP: история создания, механизм действия и роль в лечении РЯ

Ферменты семейства PARP (поли [АДФ-рибоза] полимераза) вовлечены в различные внутриклеточные процессы, включая восстановление ДНК после однонитевых разрывов. На фоне подавления активности PARP происходит накопление и персистирование однонитевых разрывов в ДНК клеток, что ведет к постепенному возникновению двунитевых разрывов. Вследствие функционирования других ферментов системы репарации само по себе подавление активности PARP не приводит к гибели клеток, т.к. повреждения устраняются благодаря работе системы гомологичной рекомбинации ДНК [14].

Ситуация меняется в случае одновременного нарушения функционировании гомологичной рекомбинации, что отмечается, в частности, при мутациях в генах BRCA1/2. На этом фоне двунитевые разрывы становятся неустранимыми, что в конечном итоге приводит к гибели клеток. Это легло в основу концепции синтетической летальности.

Результаты современных исследований показывают, что механизм противоопухолевого действия ингибиторов PARP реализуется благодаря нескольким основным механизмам [15]:

  • Непосредственное подавление активности ферментов PARP, что приводит к накоплению в клетках одно- и двунитевых разрывов ДНК, неустранимость которых на фоне нарушенного функционирования гомологичной рекомбинации ведет к гибели опухолевых клеток.
  • Блокирование PARP на нити ДНК («PARP trapping») – после воздействия ингибиторов PARP данный белок остается связанным с поврежденной ДНК, что делает невозможным последующую репарацию. Дополнительно это приводит к нарушению синтеза поли [АДФ-рибозы].
  • Подавление присоединения комплекса BRCA1 и белка BARD1 (BRCA1-associated RING domain protein) к ДНК, что может быть особенно важно в условиях нарушенного функционирования BRCA1.
  • Активизация процесса негомологичного соединения концов ДНК (non-homologous end joining, NHEJ) – менее точного варианта восстановления целостности ДНК после двунитевых разрывов, приводящего к появлению хромосомных перестроек, нестабильности структуры ДНК и последующей активации апоптоза клеток.

Первым ингибитором PARP, появившимся в клинической практике и одобренным для лечения РЯ, стал олапариб. Препарат был одобрен в Европе и в США в декабре 2014 г. Примечательно, что первоначально препарат получил одобрение регуляторных органов по разным показаниям. В Европе (и несколько позднее в России) препарат был одобрен в качестве поддерживающей терапии при рецидивах РЯ. Решение было основано на результатах исследования Study 19 (n=265), чьи результаты были впервые представлены в 2012 г. Включались пациентки с платиночувствительными рецидивами серозного РЯ высокой степени злокачественности (G3), получившие ≥2 линий платиносодержащей химиотерапии (ХТ). Обязательным условием включения было достижение объективного ответа после последней линии ХТ с использованием платинового агента [11].

Пациентки рандомизировались в соотношении 1:1 в группу олапариба (400 мг×2 раза в сутки) или в группу плацебо. Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 8,4 месяца в группе олапариба по сравнению с 4,8 – в группе плацебо (отношение рисков [ОР] – 0,35; p<0,00001).

В то же время достоверных различий в общей выживаемости (ОВ) пациенток выявлено не было – данный показатель составил 29,7 и 29,9 месяца соответственно (ОР – 0,94; p=0,75).

Позднее был проведен ретроспективный подгрупповой анализ, в ходе которого было выявлено, что наибольшее преимущество от применения олапариба получают пациентки с наличием мутаций в генах BRCA1/2 [16]. В этой подгруппе пациенток медиана ВБП составила 11,2 месяца в группе олапариба по сравнению с 4,3 – в группе плацебо (ОР – 0,18; p<0,0001), хотя различий в ОВ выявлено не было (ОР – 0,73; p=19). Регуляторные органы РФ и Европы одобрили применение олапариба для поддерживающей терапии РЯ на основании результатов исследования Study 19 [17].

С другой стороны, FDA (регулятор фармацевтического рынка США) отказал препарату в регистрации. В США препарат был зарегистрирован в декабре 2014 г. на основании результатов нерандомизированного исследования II фазы (n=193), в которое включались пациентки с платино-резистентными рецидивами BRCA-ассоциированного РЯ. Медиана возраста участниц составила 57 лет, среднее количество линий ранее проведенной терапии – 4. По результатам исследования показатель частоты объективного ответа (ЧОО) составил 31%, еще у 33% пациенток была отмечена стабилизация заболевания ≥8 недель. На основании результатов этого исследований FDA одобрило олапариб для лечения пациенток с BRCA-ассоциированного РЯ, ранее получавших ≥3 линий платиносодержащей ХТ [19].

Успех олапариба вызвал волну интереса к изучению других ингибиторов PARP. В течение последних нескольких лет были опубликованы результаты трех крупных рандомизированных исследований III фазы, посвященных изучению эффективности различных препаратов данного класса: нирапариба (ENGOT-OV16/NOVA), олапариба (SOLO-2) и рукапариба (ARIEL-3). Результаты этих исследований легли в основу одобрения перечисленных препаратов в странах Европы и США (табл. 1).

Все указанные исследования характеризуются схожим дизайном: в них включались пациентки с серозным и эндометриоидным РЯ высокой степени злокачественности, ранее получавшие ≥2 линий платиносодержащей ХТ и у которых был отмечен частичный или полный регресс опухолевого процесса на фоне последней из них. Рандомизация во всех работах осуществлена в соотношении 2:1 в группу терапии ингибитором PARP (олапариб в таблетках 150 мг 2 раза в сутки, нирапариб 300 мг 1 раз в сутки или рукапариб 600 мг 2 раза в сутки) или в группу соответствующих им плацебо [26–28].

Ключевым отличием дизайна исследования SOLO-2 служило следующее: в исследовании принимали участие только пациентки с подтвержденным наличием герминальных или соматических мутаций в генах BRCA1/2, в то время как дизайн двух других исследований не предусматривал подобных ограничений, хотя был предусмотрен отдельный анализ эффективности терапии в подгруппах BRCA-ассоциированного РЯ. Основные результаты данных работ в лечении BRCA-ассоциированного РЯ суммированы в табл. 2.

Как следует из табл. 2, все препараты класса ингибиторов PARP продемонстрировали схожую эффективность в лечении BRCA-ассоциированного РЯ. На фоне их применения было зарегистрировано клинически и статистически значимое снижение относительного риска прогрессирования заболевания на 70–77%. Рукапариб и нирапариб также продемонстрировали улучшение ВБП пациенток с «диким» типом генов BRCA1/2, хотя эффект был менее выраженным, чем среди BRCA-ассоциированных пациенток [26–28].

Вместе с тем профиль безопасности препаратов различался. Наиболее частым тяжелым (степени ≥3) нежелательным явлением, отмечающимся при применении ингибиторов PARP, является анемия, отмеченная у 19–25% пациентов. На фоне использования нирапариба был также отмечен существенный рост частоты развития других явлений гематологической токсичности, тромбоцитопении и нейтропении. Его применение также повышало частоту тяжелой артериальной гипертензии. Рукапариб в свою очередь приводил к развитию тяжелой гепатотоксичности у 10% пациентов [26–28].

На фоне применения всех ингибиторов PARP отмечено выраженное повышение частоты развития тошноты (75–77%) и рвоты (36–38%), хотя тяжелая тошнота и рвота развивались у небольшого числа больных. Исходя из этого, ингибиторы PARP следует относить к умеренно- или высокоэметогенным пероральным препаратам (развитие рвоты у ≥30% пациентов). В соответствии с современными рекомендациями для профилактики тошноты и рвоты (ТиР) на фоне применения таких препаратов целесообразно использование ингибиторов 5-HT3-рецепторов, например ондансетрона или гранисетрона, особенно пациентами, с факторами риска развития ТиР (молодой возраст, рвота на фоне ранее проведенной ХТ и т.д.) [29].

В то же время с учетом необходимости длительного применения ингибиторов PARP каждодневное использование антиэметиков повышает риск нежелательных явлений. Оптимальный подход к профилактике тошноты и рвоты у таких пациенток не изучен [30]. Отметим, что, несмотря на увеличение частоты развития вышеперечисленных нежелательных явлений, в соответствии с результатами оценок исследований NOVA и SOLO-2, ингибиторы PARP не оказывают значимого негативного влияния на качество жизни пациенток [31, 32].

Влияние ингибиторов PARP на ОВ пациенток с рецидивами РЯ остается неизвестным. Последние результаты исследования Study 19 не показали улучшения ОВ при применении олапариба пациентками с BRCA-ассоциированным РЯ. Медиана ОВ составила 34,9 месяца в группе исследуемого препарата по сравнению с 30,2 – в группе плацебо (ОР – 0,62; nominal, p=0,025) при пороговом уровне значимости результатов p<0,0095 [33]. Результаты другого подгруппового анализа показали, что при исключении из изучаемой выборки пациенток, получавших ингибиторы PARP после прогрессирования заболевания, отмечается значимое увеличение ОВ в группе олапариба (ОР – 0,52 (95% ДИ – 0,28–0,97). Ретроспективный характер исследования ограничивает значимость этих данных [34]. Результаты по ОВ в исследованиях SOLO-2, NOVA и ARIEL-3 на данный момент не опубликованы.

Примечательно, что, несмотря на отсутствие выраженного влияния на ОВ, результаты Study 19 показали, что у части пациенток применение олапариба позволяет достигать длительного контроля заболевания – у 11 (15%) пациенток в группе олапариба по сравнению с 1 (2%) – в группе плацебо срок проведения поддерживающей составил ≥5 лет, что является крайне высоким показателем для больных с рецидивами РЯ [33].

Таким образом, ингибиторы PARP являются эффективными препаратами для поддерживающей терапии и лечения рецидивов РЯ, которые позволяют достигать длительной ремиссии заболевания у многих пациенток. Необходимо проведение дальнейших исследований, направленных на уточнение их роли в терапии данного заболевания. Кроме того, неясными остаются оптимальные методы поддерживающей терапии, необходимой на фоне применения препаратов этого класса.

Внутрибрюшинная ХТ при BRCA-ассоциированном РЯ

Стандарт современного лечения диссеминированных стадий РЯ – проведение хирургического лечения с последующей лекарственной терапией на основе препаратов платины и таксанов. В ряде рандомизированных исследований показано, что использование внутрибрюшинной ХТ с теми же препаратами позволяет существенно улучшить отдаленные результаты лечения пациенток. В исследовании GOG-172 было продемонстрировано значимое увеличение ОВ пациенток с III стадией РЯ после оптимальной циторедукции – с 49,7 месяца в группе внутривенной ХТ до 65,6 – в группе внутрибрюшинной ХТ (p=0,03) [35].

Одновременно с ростом эффективности лечения внутрибрюшинная ХТ приводила к значительному увеличению количества осложнений. Это стало препятствием для ее широкого использования в рутинной клинической практике и подчеркнуло важность определения критериев отбора пациенток для этого вида лечения. Основное преимущество внутрибрюшинного введения цитостатиков – создание высокой концентрации противоопухолевых препаратов в брюшной полости. В частности, при внутрибрюшинном введении концентрация цисплатина повышается в 12–18 раз по сравнению с назначением препарата внутривенно в аналогичных дозах [36], карбоплатина – в 18, паклитаксела – в 1000 раз [37]. При этом платиновые агенты в дальнейшем практически полностью абсорбируются из брюшной полости и попадают в системный кровоток.

Носители BRCA-мутаций могут быть особенно чувствительными к воздействию высокой концентрации платиновых агентов. Lesnock et al. провели подгрупповой анализ результатов исследования GOG-172, в рамках которого была оценена эффективность внутрибрюшинной ХТ в зависимости от наличия BRCA1-дисфункции. Был использован иммуногистохимический (ИГХ) метод оценки экспрессии белка BRCA1. При экспрессии BRCA1 ≤10% опухолевых клеток считалось, что в опухоли нарушена экспрессия BRCA1 (аберрантная экспрессия), при больших значениях констатировалась нормальная экспрессия BRCA1. Были проанализированы результаты лечения 393 пациенток. У 189 (48%) выявлено нарушение экспрессии BRCA1 [38].

По результатам проведенного анализа было отмечено, что внутрибрюшинная ХТ позволяет значительно улучшить результаты лечения пациенток с аберрантной экспрессией BRCA1.

В данной подгруппе пациенток медиана ОВ составила 84,1 месяца в группе внутрибрюшинной ХТ по сравнению с 47,7 в группе внутривенной терапии (p=0,014). При этом различий в результатах лечения среди пациенток с нормальной экспрессией BRCA1 выявлено не было [38].

Полученные данные свидетельствуют, что внутрибрюшинная ХТ высокоэффективна для пациенток с нарушенной экспрессией BRCA1, в то же время при нормальной экспрессии этого белка ее проведение не улучшает отдаленных результатов лечения. Отметим, что существенным ограничением данного исследования является использование ИГХ-метода определения экспрессии белка BRCA1, а не стандартного молекулярно-генетического тестирования, направленного на выявление герминальных или соматических мутаций в данном гене. Тем не менее с учетом приведенных результатов пациентки с мутациями в генах BRCA1/2 могут рассматриваться как первоочередные кандидаты для проведения внутрибрюшинной ХТ.

Лечение рецидивов РЯ при BRCA-мутациях

Несмотря на первоначально высокую чувствительность к ХТ, у большинства пациенток с поздними стадиями РЯ отмечаются рецидивы заболевания. Современные рекомендации указывают на целесообразность определения лечебной тактики при рецидивирующем РЯ в зависимости от бесплатинового интервала – временного промежутка, прошедшего между последним введением платинового агента и развитием рецидива. Если этот период составляет >6 месяцев, рецидив считается платиночувствительным и для его лечения повторно назначается платиновый агент в сочетании с одним из неплатиновых препаратов (гемцитабин, доксорубицин, этопозид и т.д.). В тех случаях, когда длительность бесплатинового интервала составляет <6 месяцев, назначается монотерапия одним из неплатинововых агентов [39, 40].

Тем не менее имеются данные, показывающие, что данная парадигма требует пересмотра. Alsop et al. провели ретроспективное исследование (n=835), посвященное изучению эффективности различных вариантов ХТ пациенток с первым рецидивом РЯ в зависимости от наличия или отсутствия мутации в генах BRCA1/2 и сроками развития рецидива. Оценивалось наличие герминальных мутаций в указанных генах. Патогенные мутации были выявлены у 134 пациенток. Из них у 17 и 65 развились платинорезистентные и платиночувствительные рецидивы РЯ соответственно [7].

По результатам исследования, у 8 (80%) пациенток с платинорезистентными рецидивами РЯ с наличием мутаций в генах BRCA1/2 отмечен объективный ответ на проводимую терапию при повторном назначении платиновых агентов по сравнению с 43,6% среди пациенток, которым проводилась терапия неплатиновыми агентами. Примечательно, что среди пациенток с «диким» типом генов BRCA1/2 частота объективного ответа также была значительно выше при повторном использовании платиновых препаратов (табл. 3) [7].

Развитие платинорезистентных рецидивов отмечено у небольшого числа пациенток с BRCA1/2-мутацияями, что ограничивает значимость полученных данных. Тем не менее это свидетельствует, что повторное назначение платиновых агентов может быть наиболее эффективным подходом к лечению рецидивов BRCA-ассоциированного РЯ. Другие авторы также сообщали о более высокой эффективности платиносодержащей ХТ при рецидивах BRCA-ассоциированного РЯ. В исследовании Tan DS et al. частота объективного ответа на платиносодержащую и бесплатиновую ХТ во второй и третьей линиях терапии составила 92 и 20%, 100 и 29% соответственно. Одновременно выявлено значимое увеличение ВБП при повторном назначении платиновых агентов [41].

Таким образом, несмотря на немногочисленность данных и отсутствие проспективных исследований, уже сейчас можно сделать вывод, согласно которому платиновые агенты относятся к наиболее эффективным препаратам при BRCA-ассоциированном РЯ. Все пациентки с отсутствием противопоказаний к назначению платиновых агентов должны рассматриваться как кандидаты для платиносодержащей ХТ.

Иммунотерапия при рецидивирующем раке яичников

Перспективным направлением в развитии лечения BRCA-ассоциированного РЯ является иммунотерапия: во многих случаях в опухоли обнаруживается выраженная лимфоцитарная инфильтрация, имеющая важное прогностическое значение [42, 43]. Современные иммунотерапевтические препараты, к которым относятся ингибиторы контрольных точек иммунного ответа, продемонстрировали эффективность при различных солидных опухолях. Рандомизированные исследования, проведенные среди пациенток

с BRCA-ассоциированым РЯ, на данный момент отсутствуют, тем не менее некоторые данные свидетельствуют о ее потенциальной эффективности.

Впервые об эффективности иммунотерапии при диссеминированном РЯ сообщили Hamanishi et al. в 2015 г.

Были опубликованы результаты исследования Ib-фазы, посвященного изучению эффективности ниволумаба при платинорезистентных рецидивах РЯ. В исследовании приняли участие 20 пациенток. Медиана линий ранее проведенной терапии составила 4. Ниволумаб назначался в дозе 1–3 мг/кг.

Показатель ЧОО составил 15,0%, в т.ч. у 2 (10%) пациенток был отмечен полный регресс опухолевого процесса. Медиана ВБП и ОВ составила 3,5 и 20,0 месяцев соответственно [44].

К сожалению, авторы вышеприведенного исследования не оценивали эффективность терапии в зависимости от мутационного статуса генов BRCA1/2 и/или наличия других дефектов в системе репарации, хотя теоретические данные говорят об эффективности иммунотерапии именно в этой категории больных. BRCA-ассоциированный РЯ характеризуется высокой мутационной нагрузкой и лимфоцитарной инфильтрацией. Неоантигены опухолевых клеток могут распознаваться иммунной системой и играть роль своеобразной противоопухолевой «вакцины» [45].

Matsuo et al. в 2018 г. опубликовали собственный опыт применения ниволумаба при рецидивах BRCA-ассоциированного РЯ. В анализ вошли результаты лечения 6 пациенток, у 4 из них были платинорезистентные рецидивы заболевания. Медиана линий ранее проведенного лечения составила 3 (2–6) линии. Всем больным проведена терапия ниволумабом в дозе 3 мг/кг 1 раз в 2 недели. На фоне лечения у 3 (50%) пациенток был отмечен полный регресс опухолевого процесса, у 1 (17%) – частичный [46].

В настоящее время эффективность иммунотерапевтических агентов при РЯ изучается в ряде крупных рандомизированных клинических исследованиях (табл. 4). Дизайн многих исследований подразумевает отдельную оценку эффективности терапии при BRCA-ассоциированном РЯ.

Обсуждение

К наиболее значительным клиническим особенностям BRCA-ассоциированного РЯ можно отнести высокую чувствительность к платиновым и другим ДНК-повреждающим агентам, а также более длительную ВБП и ОВ по сравнению с больными РЯ с «диким» типом генов BRCA1/2.

В соответствии с современными данными мутации в указанных генах обнаруживаются у значительного числа пациенток с РЯ. Это нашло свое отражение в клинических рекомендациях – всем пациенткам с серозным или эндометриоидным РЯ высокой степени злокачественности рекомендуется определять мутационный статус BRCA [39, 40].

Самым значительным изменением в лечении BRCA-ассоциированного РЯ стало внедрение в клиническую практику ингибиторов PARP. Их применение позволяет добиваться значительного снижения относительного риска прогрессирования заболевания и увеличивать «светлый промежуток» – время, когда пациентка живет, зная, что ее болезнь находится под контролем. Это может оказывать выраженное благоприятное влияние на качество жизни – результаты клинических исследований свидетельствуют, что, несмотря на значительное повышение риска нежелательных явлений на фоне использования ингибиторов PARP, это не приводит к значимому снижению качества жизни по сравнению с плацебо [31, 32].

Отметим, что многие исследования показали, что пациенты с «диким» типом генов BRCA1/2 также могут получать преимущество от повторного назначения платиновых агентов, а также от применения ингибиторов PARP. Вероятная причина кроется в том, что в процессах репарации ДНК в клетках принимает участие множество белков. Следовательно, помимо мутаций в генах BRCA1/2 существует ряд других молекулярно-генетических нарушений, приводящих к нарушению функционирования репаративных систем и повышенной чувствительности к ДНК-повреждающим агентам. Результаты некоторых работ показывают, что до 50% пациенток с РЯ имеют различные нарушения гомологичной рекомбинации [47]. Тем не менее наиболее выраженные преимущества от ингибиторов PARP и платиновых агентов получают именно пациентки с BRCA-ассоциированным РЯ [7, 41].

Заключение

Таким образом, информация о наличии мутации в генах BRCA1/2 может оказать значимое влияние на лечение больных поздними стадиями РЯ на всех этапах лечения пациенток. Проведение дальнейших исследований в этой области, в т.ч. с использованием современных таргетных и иммунотерапевтических агентов, должно способствовать улучшению результатов лечения больных.

Список литературы

1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные заболевания в России в 2014 году (заболеваемость и смертность). М., 2018. 250 с.

2. Howlader N., Noone A.M., Krapcho M.,et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975–2012, based on November 2014 SEER data submission, posted to the SEER web site. April 2015.

3. Stratton J.F., Pharoah P.D.P, Smith S.K., et al. A systematic review and meta-analysis of family history and risk of ovarian cancer. Br J Obstet Gynecol. 1998;105:493.

4. Kuchenbaecker K.B., Hopper J.L., Barnes D.R., et al. Risks of Breast, Ovarian, and Contralateral Breast Cancer for BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers. JAMA. 2017;317(23):2402–16.

5. Soegaard M., Kjaer S.K., Cox M., et al. BRCA1 and BRCA2 Mutation Prevalence and Clinical Characteristics of a Population-Based Series of Ovarian Cancer Cases from Denmark. Clinical Cancer Research. Clin Cancer Res. 2008;14(12):3761–67.

6. Satagopan J.M., Boyd J., Kauff N.D., et al. Ovarian cancer risk in Ashkenazi Jewish carriers of BRCA1 and BRCA2 mutations. Clin Cancer Res. 2002;8(12):3776–81.

7. Alsop K., et al. BRCA mutation frequency and patterns of treatment response in BRCA mutation-positive women with ovarian cancer: a report from the Australian Ovarian Cancer Study Group. J. Clin. Oncol. 2012;30:2654–63.

8. Møller P., Hagen A.I., Apold J., et al. Genetic epidemiology of BRCA mutations--family history detects less than 50% of the mutation carriers. Eur J Cancer. 2007;43(11):1713–17.

9. George A., Kaye S., Banerjee S., et al. Delivering widespread BRCA testing and PARP inhibition to patients with ovarian cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2017;14(5):284–96.

10. Pennington K.P., et al. Germline and somatic mutations in homologous recombination genes predict platinum response and survival in ovarian, fallopian tube, and peritoneal carcinomas. Clin. Cancer Res. 2014;20:764–75.

11. Ledermann J., Harter P., Gourley C., et al. Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer. N Engl J Med. 2012;366(15):1382–92.

12. Yun M.H., Hiom K. Understanding the functions of BRCA1 in the DNA-damage response. Biochem Soc Trans. 2009;37(Pt 3):597–604.

13. Ashworth A. A synthetic lethal therapeutic approach: poly(ADP) ribose polymerase inhibitors for the treatment of cancers deficient in DNA double-strand break repair. J Clin Oncol 2008;26(22):3785–90.

14. Farmer H., McCabe N., Lord C.J., et al. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature. 2005;434(7035):917–21.

15. Konstantinopoulos P.A., Ceccaldi R., Shapiro G.I., et al. Homologous Recombination Deficiency: Exploiting the Fundamental Vulnerability of Ovarian Cancer. Cancer Discov. 2015;5(11):1137–54.

16. Ledermann J., Harter P., Gourley C., et al. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol. 2014;15(8):852–61.

17. Государственный Реестр Лекарственных Средств. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения препарата Линпарза от 11.07.2016.

18. Kaufman B., Shapira-Frommer R., Schmutzler R.K. Olaparib monotherapy in patients with advanced cancer and a germline BRCA1/2 mutation. J Clin Oncol. 2015;33(3):244–50.

19. FDA Approves Olaparib (Lynparza) for BRCA Ovarian Cancer. Medscape. Dec 19, 2014. URL: http://www.medscape.com/viewarticle/836955.

20. Drugs@FDA. Full Prescribing Information for Olaparib (Lynparza). URL: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/208558s001lbl.pdf.

21. European Medicines Agency. Lynparza Product Information. URL: https://www.ema.europa.eu/medicines/human/EPAR/lynparza#product-information-section.

22. European Medicines Agency. Zejula Product Information. URL: https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/zejula-epar-product-information_en.pdf.

23. Ison G., Howie L., Amiri-Kordestani L., et al. FDA Approval Summary: Niraparib for the Maintenance Treatment of Patients with Recurrent Ovarian Cancer in Response to Platinum-Based Chemotherapy. Clin Cancer Res. 2018;24(17):4066–71.

24. European Medicines Agency. Rubraca Product Information. URL: https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/rubraca-epar-product-information_en.pdf.

25. Drugs@FDA. Full Prescribing Information for Rucaparib (Rubraca). URL: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/209115s003lbl.pdf.

26. Coleman R.L., Oza A.M., Lorusso D., et al. Rucaparib maintenance treatment for recurrent ovarian carcinoma after response to platinum therapy (ARIEL3): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2017;390:1949–61.

27. Mirza M.R., Monk B.J., Herrstedt J., et al. Niraparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive, Recurrent Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2016;375:2154–64.

28. Pujade-Lauraine E., Ledermann J.A., Selle F., et al. Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18:1274–84.

29. NCCN Clinical Practice Guidelines. Antiemesis. Version 3.2018. June 11, 2018. URL: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/antiemesis.pdf.

30. Gunderson C.C., Matulonis U., Moore K.N. Management of the toxicities of common targeted therapeutics for gynecologic cancers. Gynecol Oncol. 2018;148(3):591–600.

31. Friedlander M., Gebski V., Gibbs E., et al. Health-related quality of life and patient-centred outcomes with olaparib maintenance after chemotherapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT Ov-21): a placebo-controlled, phase 3 randomised trial. Lancet Oncol. 2018;19(8):1126–34.

32. Oza A.M. Matulonis U.A., Malander S., et al. Quality of life in patients with recurrent ovarian cancer treated with niraparib versus placebo (ENGOT-OV16/NOVA): results from a double-blind, phase 3, randomized controlled trial. Lancet Oncol. 2018;19(8):1117–25.

33. Ledermann J.A., Harter P., Gourley C., et al. Overall survival in patients with platinum-sensitive recurrent serous ovarian cancer receiving olaparib maintenance monotherapy: an updated analysis from a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016;17(11):1579–89.

34. Matulonis U.A., Harter P., Gourley C. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed serous ovarian cancer and a BRCA mutation: Overall survival adjusted for postprogression poly(adenosine diphosphate ribose) polymerase inhibitor therapy. Cancer. 2016;122(12):1844–52.

35. Armstrong D.K., Bundy B., Wenzel L., et al. Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer. N Engl J Med. 2006;354(1):34–43.

36. Howell S.B., Pfeifle C.L., Wung W.E. et al. Intraperitoneal cisplatin with systemic thiosulfate protection. Ann Intern Med. 1982;97(6):845–51.

37. Fujiwara K., Nagao S., Aotani E., et al. Principle and evolving role of intraperitoneal chemotherapy in ovarian cancer. Expert Opin Pharmacother. 2013;14(13):1797–806.

38. Lesnock J.L., Darcy K.M., Tian C., et al. BRCA1 expression and improved survival in ovarian cancer patients treated with intraperitoneal cisplatin and paclitaxel: a Gynecologic Oncology Group Study. Br J Cancer. 2013;108(6):1231–37.

39. Тюляндин С.А., Коломиец Л.А., Морхов К.Ю. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака яичников, первичного рака брюшины и рака маточных труб. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO №3s2, 2017 (том 7). С. 135–45.

40. NCCN Clinical Practice Guidelines. Ovarian cancer. Version 4.2017. Доступно по адресу: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/ovarian.pdf.

41. Tan D.S., Rothermundt C., Thomas K., et al. «BRCAness» syndrome in ovarian cancer: a case-control study describing the clinical features and outcome of patients with epithelial ovarian cancer associated with BRCA1 and BRCA2 mutations. J Clin Oncol. 2008;26(34):5530–36.

42. Wang W., Zou W., Liu J.R., et al. Tumor-infiltrating T cells in epithelial ovarian cancer: predictors of prognosis and biological basis of immunotherapy. Gynecol Oncol. 2018;151(1):1–3.

43. Zhang L., Conejo-Garcia J.R., Katsaros D., et al. Intratumoral T Cells, Recurrence, and Survival in Epithelial Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2003;348(3):203–13.

44. Hamanishi J., Mandai M., Ikeda T., et al. Safety and Antitumor Activity of Anti-PD-1 Antibody, Nivolumab, in Patients With Platinum-Resistant Ovarian Cancer. J Clin Oncol. 2015;33(34):4015–22.

45. Strickland K.C., Howitt B.E., Shukla S.A., et al. Association and prognostic significance of BRCA1/2-mutation status with neoantigen load, number of tumor-infiltrating lymphocytes and expression of PD-1/PD-L1 in high grade serous ovarian cancer. Oncotarget. 2016;7(12):13587–98.

46. Matsuo K., Spragg S.E., Ciccone M.A., et al. Nivolumab use for BRCA gene mutation carriers with recurrent epithelial ovarian cancer: A case series. Gynecol Oncol Rep. 2018;25:98–101.

47. Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma. Nature. 2011;474(7353):609–15.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: А.А. Румянцев, НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, Москва, Россия; e-mail: alexeymma@gmail.com
Адрес: 115478, Россия, Москва, Каширское шоссе, 24

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь
Статьи по теме

Смотрите также