Современные аспекты постинфекционного сальмонеллезного бактерионосительства у детей

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/epidem.2019.1.62-70

18.03.2019
51

1 ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора, Москва, Россия; 2 ГБУЗ «Детская городская клиническая больница имени З.А. Башляевой» Департамента здравоохранения города Москвы, Москва, Россия; 3 АО «Пептек», Москва, Россия

В обзоре представлены отечественные и зарубежные данные по основным современным проблемам постинфекционного бактерионосительства сальмонелл, прежде всего у детей: его эпидемиологическая и социальная значимость; частота, длительность и влияние на них различных факторов (вид и свойства возбудителя, возраст и преморбидный фон детей, вид лечения в острую фазу болезни); иммуно-патогенетические механизмы; эффективность разных методов терапии; возможные способы прогнозирования и профилактики. Сделано заключение о целесообразности продолжения исследования по этой актуальной проблеме, прежде всего в отношении прогнозирования и профилактики длительного (свыше 1,5 мес.) постинфекционного бактерионосительства сальмонелл у детей.

Острые кишечные инфекции (ОКИ) продолжают занимать ведущее место в инфекционной патологии детского возраста, уступая по массовости и экономическому ущербу только острым респираторным заболеваниям и гриппу [1, 2]. В этиологической структуре ОКИ в настоящее время в нашей стране, как и во всем мире, выделяются вирусные диареи, однако из бактериальных инфекций за последние годы на первое место вышли сальмонеллезы, заболеваемость которыми, по данным официальной статистики за 2017 г., превышает заболеваемость шигеллезами в 4,9 раза: 22,07 против 4,54 на 100 тыс. населения соответственно [3]. Показатель заболеваемости детей до 14 лет в 2017 г. был выше общепопуляционного в 2,7 раза (62,33 против 22,07), его максимальное значение отмечено в возрастной группе 1–2 лет (119,6 на 100 тыс. детей данного возраста). За последние 40 лет произошла эволюция клинико-эпидемиологических закономерностей сальмонеллезов у детей1, что обусловлено сменой доминирующего серовара с S. Typhimurium на S. Enteritidis, а в связи с этим – и контингента заболевших (преобладание детей 1–7 лет, не организованных в детские коллективы), и путей инфицирования (преимущественно пищевой в семейных очагах) [4–6]. Одной из важных проблем современных сальмонеллезов у детей является постинфекционное бактерионосительство, особенно длительное (свыше 1,5 мес.).

Бактерионосительство – это распространенная форма функционирования биологической системы «паразит–хозяин», одна из природных иллюстраций закона единства и борьбы противоположностей, где параллельная эволюция хозяина и паразита – основной инструмент совершенствования самой системы [7, 8]. Это своеобразная форма симбиоза патогенных микроорганизмов и организма хозяина, приводящая к длительному персистированию возбудителя без клинических проявлений болезни, которая имеет большую эпидемиологическую значимость: способствует сохранению возбудителя в межэпидемический период и является дополнительным механизмом развития эпидемического процесса в связи с возможностью трансформирования его в манифестную форму болезни под влиянием разных факторов [9, 10]. Например, отмечено, что операции на открытом сердце у бактерионосителей – детей младшего возраста могут приводить к сальмонеллезной септицемии [11]. Обследование, тем более повторного, всех детей после перенесенной инфекции в стационарах, как правило, не проводится, а в амбулаторных условиях оно не предусмотрено существующими нормативными документами2, что приводит к недовыявлению постинфекционного бактерионосительства со всеми вытекающими последствиями.

Поэтому изучение истинной частоты и особенно длительности постинфекционного выделения сальмонелл имеет не только эпидемиологическое, но и социальное значение. Сведения об этом в доступной литературе, как зарубежной, так и отечественной, весьма немногочисленны, противоречивы и зависят от возраста пациентов. Так, по данным зарубежных исследователей, через 5 мес. после постановки диагноза «сальмонеллез» 4% детей младше 6 мес. продолжали выделять сальмонеллы, а через год после перенесенного сальмонеллеза выделение возбудителя сохраняется у 2,6% детей младше 5 лет и менее чем у 1% детей старше 5 лет и взрослых [12, 13]. Однако в зарубежной литературе имеются и единичные работы, свидетельствующие о большей частоте длительного бактериовыделения сальмонелл – от 25 до 65% [14–16], в том числе, до 32% у детей первого года жизни [17, 18]. Так, у 60% детей в возрасте младше 5 лет обнаружено выделение сальмонелл через 20 нед. после клинического выздоровления, а около 5% детей продолжали выделять этот микроорганизм и через год [19, 20].

Данные отечественных авторов о частоте длительного бактериовыделения после перенесенного сальмонеллеза у детей еще более разноречивы – от 0,1 до 44,1% [8, 21–24 ], что связано по-видимому, с разной кратностью контрольного бактериологического обследования. При этом установлено влияние на частоту и длительность постинфекционного бактериовыделения не столько вида, сколько антибиотикорезистентности возбудителя. Так, в 60–70- е годы XX века частота выделения свыше 3 нед. S. Typhimurium чувствительных и резистентных к антибиотикам, составляла 4,7 и 13,4% соответственно3, а в начале XXI века при госпитальном сальмонеллезе S. Typhimurium регистрировали у 41,7% больных, в том числе свыше 3 мес. – у 12,5% [22, 25]. Но и в современных условиях при сальмонеллезе, вызванном S. Typhimurium, все еще доминирующем в южных регионах страны, повторное бактериовыделение, по данным Л.У. Улухановой, выявляется у половины детей раннего возраста после купирования клинических проявлений болезни и сохраняется до 1,5 мес. и более у 1/3 из них4.

При сальмонеллезе, вызванном S. Enteritidis, также чаще выявляют повторное бактериовыделение резистентных, чем чувствительных к антибиотикам штаммов – в 33,3 и 13,0% случаев соответственно1, что подтверждают и работы других авторов [25]. В наших предыдущих исследованиях5 было показано, что реконвалесцентное бактерионосительство наблюдалось в годы преобладания резистентных штаммов чаще, чем в годы преобладания чувствительных (2/3 и 1/3 соответственно). При этом при повторном обследовании детей, выписанных из стационара, оказалось, что у 20% из них продолжают высеваться сальмонеллы в течение 1,5 мес. и дольше и значительно чаще (42,1%) – при неадекватном лечении (повторные курсы антибиотиков) [23]. К таким же выводам пришли и другие авторы, показавшие, что период бактериовыделения может увеличиваться из-за неадекватного применения антибиотиков [25–27]. Так, М.К. Бехтерева и соавт. [25] отмечают, что реконвалесцентное бактериовыделение Salmonella spp. зарегистрировано у 47,9% детей, получавших антибактериальную терапию. При этом S. Enteritidis была выделена в 79,6% случаев.

Установлено, что в формировании постинфекционного бактерионосительства играют роль особенности макроорганизма (генетическая предрасположенность, состояние желчного пузыря), свойства возбудителя (антибактериальная резистентность, антилизоцимная активность, способность разрушать комплемент), а также особенности взаимодействия сальмонелл с клетками иммунной системы, приводящие к их персистированию в эпителиоцитах.

Известно, что аномалии и заболевания желчного пузыря, приводящие к застою желчи, способствуют формированию длительного бактерионосительства, поскольку сальмонеллы проникают в желчный пузырь, а желчь является хорошей питательной средой для них [6, 28]. В эксперименте было установлено, что сальмонеллы способны не только сохраняться в эпителии желчного пузыря [29], но и формировать биопленки – патогенетический фактор хронизации инфекционных процессов, поскольку интеграция бактерий в сообщество обеспечивает им большую устойчивость к воздействию факторов внешней среды, включая антибактериальные препараты [30, 31]. Более того, формирование сальмонеллами биопленки и их взаимодействие с корпускулярными компонентами желчи приводят к дисбалансу ее коллоидного равновесия, что может привести к образованию желчных камней [29, 32].

Формированию реконвалесцентного бактерионосительства способствует и нарушение микробиоценоза кишечника [33].

В лабораторных исследованиях на мышах были получены данные о том, что при наличии антигена гистосовместимости HLA-B27 снижается синтез NO клетками, что способствует персистированию сальмонелл (S. Enteritidis) [34]. Установлено также, что наличие антигена HLA-B27 не только может сделать людей более восприимчивыми к сальмонеллезной инфекции [35], но и способствует персистированию сальмонелл [34].

Присутствие антигена А19 также обусловливает риск формирования длительного реконвалесцентного бактерионосительства S. Enteritidis и S. Typhimurium у детей [36].

Важнейшим свойством сальмонелл является их антилизоцимная активность. Экспериментальным путем на животных, культуре ткани и методом популяционного анализа доказано, что антилизоцимный признак можно рассматривать как маркер персистенции бактерий, способных к внутриклеточному паразитированию. Для персистирования бактерий имеет значение и их липополисахаридный профиль. Установлено, что О-антиген S. Minnesota напрямую разрушал действие комплемента, мешая прилипанию мембраноатакующего комплекса (С5в- 9) в критических участках бактериальной стенки [7].

Эксперименты in vitro и in vivo показали, что S. Typhimurium способны не только выживать внутри кишечного эпителия [37], но и перемещаться из инфицированных в неинфицированные эпителиальные клетки с помощью эффекторного белка PipB2 [38]. Установлено, что сальмонеллы могут не только разрушать макрофаги, но и размножаться внутри них и сохраняются в фагосоме, где формируют устойчивую вакуоль с мембраной в непосредственной близости к бактерии. Это увеличивает сопротивление антибактериальным пептидам и окислительному стрессу, а изменение фагосомы увеличивает внутриклеточное выживание и уменьшает распознавание сальмонелл компонентами врожденного иммунитета [39].

Установлено, что санация от сальмонелл осуществляется при участии NK-клеток, продуцирующих IFN-γ; Т-хелперов 1-го типа, продуци­рую­щих IL-2; макрофагов, продуцирующих IL-15; инфицированных сальмонеллами макрофагов, секретирующих IL-12, IL-18 [40].

Сальмонеллы также способны снижать иммунный ответ человека, нарушая функции дендритных и Т-клеток [41].

В формировании реконвалесцентного бактерионосительства имеет место нарушение регуляции локального иммунного ответа и дефицит местного иммунитета, о чем свидетельствует низкое содержание секреторного IgA (sIgA), свободного секреторного компонента (SC), антител к О-антигену сальмонелл, лактоферрина, лизоцима, определяемых в слюне и копрофильтратах; низкий уровень цитокинов IL-1Ra (антагониста IL-1) и IL-4 в копрофильтратах и, напротив, высокий уровень IgM, IgG (за счет IgG1 и IgG4) цитокинов IL-6, IL-8, IL-4, IFN-ɣ [33, 42]. Однако в этих работах возрастные особенности иммунного ответа при длительном бактерионосительстве сальмонелл не освещены.

В доступной литературе имеются лишь единичные работы, посвященные изучению иммунного ответа у детей с длительным бактериовыдением сальмонелл6. У них установлено нарушение всех звеньев иммунного ответа: фагоцитоза (снижение ХИ), гуморального звена (сочетанное снижение уровней IgG и IgM), субпопуляций лимфоцитов (снижение количества CD4+-лимфоцитов и иммуннорегуляторного индекса) и особенно – подавление миграции лейкоцитов в РТМЛ (при специфической и неспецифической стимуляции) [23].

Нерешенными остаются и вопросы терапии детей с длительным бактериовыделением, поскольку общепринятые методы (повторные курсы антибиотиков) не только недостаточно эффективны, но и способствуют увеличению сроков санации от возбудителя [6, 23, 25–27]. Поэтому представляется не­убедительной рекомендация Е.В. Коцарь и соавт. [43], предложивших лечить сальмонеллезных бактерионосителей (без указания возраста) антибиотиками только на основании высокой чувствительности к ним 20 изученных штаммов возбудителя (без указания сероваров и без представления результатов лечения).

Бактерионосителям в качестве этиотропных средств назначают специфические бактериофаги [6, 21, 28, 44], однако они высокоэффективны, особенно при сочетании с желчегонными средствами, только в острую фазу болезни: их санирующая эффективность у детей может достигать 72–98% [28], а у взрослых в очагах госпитального сальмонеллеза они позволяют сократить частоту бактерионосительства сальмонелл в 6–20 раз [45]. Однако при длительном бактерионосительстве бактериофаги, как и антибиотики, малоэффективны [23].

Учитывая сказанное выше, наиболее целесооб­разно назначение этим больным иммунокорригирующих препаратов. Однако данные об этом виде терапии весьма немногочисленны и касаются, преимущественно, лечения в острой фазе болезни и в период ранней реконвалесценции.

Результаты проведенных нами исследований показали эффективность КИП – отечественного энтерального комплексного иммунноглобулинового препарата, содержащего IgG, IgM, IgA и специфические антитела к энтеробактериям, в том числе сальмонеллам, и способного блокировать рецепторы микробных клеток, предотвращая их адгезию и размножение в эпителиоцитах. Санирующий эффект при бактериовыделении S. Typhimurium в период реконвалесценции был достигнут у 85% детей против 55,2% в контрольной группе7. Установлено также, что включение кипферона в комплексную терапию сальмонеллеза, вызванного S. Typhimurium, в острую фазу болезни позволило увеличить долю детей с санацией от возбудителя с 50 до 71%, что сопровождалось и нормализацией параметров иммунного гомеостаза [46].

Имеются единичные данные о санирующей эффективности включения в терапию взрослых сальмонеллезных реконвалесцентных бактерионосителей (S. Enteritidis), наряду с пробиотиками и витаминами, полиоксидония – активного высокомолекулярного соединения с выраженной иммуномодулирующей активностью [33, 47]. Было установлено сокращение в 1,5 раза сроков бактериовыделения и ускорение нормализации микробиоценоза толстой кишки; стимулирующее влияние на показатели местного иммунитета (sIgA, SC, общий IgA, лизоцим, титры специфических антител к О-антигену сальмонелл); увеличение количества отдельных субпопуляций лимфоцитов (CD16, CD56, CD95) и изменение содержания цитокинов с восстановлением баланса Th1- и Th2-цитокинов, а также функциональной активности нейтрофилов. В условиях in vitro выявлено подавление полиоксидонием антикомплементарной активности сальмонелл [33, 47].

В нескольких опубликованных работах подтверждена эффективность включения в терапию сальмонеллезов у детей циклоферона – низкомолекулярного индуктора IFN-α и IFN-γ, которые обладают не только иммуномодулирующим и противовоспалительным действием, но и подавляют факторы персистенции грамотрицательных микроорганизмов, в том числе сальмонелл (их антилизоцимную и антикомплементарную активность) [48, 49]. Установлено, что циклоферон способствует более редкому формированию реконвалесцентного бактерионосительства сальмонелл [50] и освобождению от возбудителя у 95% получавших его пациентов [51].

Однако данных о применении вышеописанных препаратов (КИП, кипферона, полиоксидония, циклоферона) при длительном реконвалесцентном бактерионосительстве сальмонелл нет, а критерии истинного выздоровления авторами не указаны.

Из многочисленных существующих на отечественном фармацевтическом рынке иммуномодуляторов наиболее перспективными являются бактериальные лизаты – иммуномодуляторы микробного происхождения, поскольку именно нормальная микрофлора определяет становление, развитие и поддержание иммунитета человека, а среди них – наиболее очищенного полусинтетического отечественного препарата ликопид. В его основе минимальный биологически активный фрагмент пептидогликана клеточной стенки всех известных бактерий с хорошо изученным механизмом действия (активация всех звеньев иммунного ответа через макрофагально-моноцитарную систему, как это происходит в естественных условиях) [52]. Препарат разрешен к применению у детей с 1996 г. и успешно применяется для лечения самых разных инфекций: ОРВИ у часто болеющих детей [53], герпетических инфекций у детей раннего возраста [54], а также для санации от микобактерий туберкулеза [55] и Helicobacter pylory [56] у взрослых и условно-патогенных микроорганизмов и Candida albicans [57] – у детей.

В исследовании Л.У. Улухановой ликопид был использован в составе комплексной терапии в острой фазе сальмонеллеза, вызванного S. Typhimurium8. Санирующий эффект получен у 81% детей, а при последовательном применении после кипферона – у 90% детей (против 50% больных, не получавших иммунопрепаратов).

Имеется лишь одно исследование, в котором применен ликопид для лечения детей с длительным постинфекционным сальмонеллезным бактерионосительством, у которых предыдущее лечение антибиотиками, бактериофагами и КИП оказалось неэффективным [23, 58]. Изучена санирующая эффективность ликопида у 28 детей, перенесших сальмонеллез и продолжавших выделять сальмонеллы после курса комплексной терапии при отсутствии дисфункций со стороны желудочно-кишечного тракта. Длительность бактериовыделения к моменту начала терапии ликопидом у большинства детей составляла 1,5 мес. и более, в том числе почти у половины – более 3 мес. Дети получали 3 курса препарата по 1 мг 1 раз в день под язык в течение 10 дней с перерывом в 20 дней. Освободились от возбудителя 96,4%, при этом критерии выздоровления были жесткими: 3 отрицательных результата бактериологического посева, взятых подряд, и 4-й – через месяц. Освобождение от возбудителя сопровождалось увеличением фагоцитарного индекса нейтрофилов и моноцитов, повышением иммунорегуляторного индекса и показателей миграции лейкоцитов в реакции торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ).

Поскольку длительное (свыше 1,5 мес.) постинфекционное бактериовыделение сальмонелл у детей достаточно распространено, но недовыявляется, имеет не только эпидемиологическую, но и социальную значимость (особенно для детей, посещающих детские дошкольные учреждения, и их родителей), а терапия представляет значительные трудности и требует длительного времени, еще более важной проблемой является его прогнозирование и профилактика. Однако сведений по этому вопросу очень мало.

Так, О.В. Бухарин и соавт.9, проанализировав известные ранее способы прогнозирования длительного бактериовыделения сальмонелл у взрослых, показали их недостатки. Показатели, выявляющие снижение иммунологической защиты в острую фазу болезни [уровень свободных и связанных в иммунные комплексы копроантител в РНГА (реакции непрямой гемагглютинации); уровень циркулирующих лимфоцитов, сенсибилизированых к сальмонеллезному О-антигену в реакции антигенспецифического розеткообразования; снижение индекса завершенного фагоцитоза, индекса литической активности сыворотки крови, мононуклеарного индекса; недостаточное нарастание специфических антител] учитывают биологические свойства сальмонелл не полностью. Кроме того, информативность этих показателей выявляется только на 3–4-й неделе заболевания.

Недостаток метода определения антилизоцимной активности чистой культуры сальмонелл, выделенной от больного, связан с тем, что гидролитическое расщепление лизоцимом пептидогликанового слоя клеточной стенки характерно преимущественно для грамположительных бактерий и менее – для грамотрицательных, в том числе сальмонелл. Авторы предложили метод прогнозирования реконвалесцентного бактерионосительства сальмонелл путем определения уровня лактоферрина в копрофильтратах и антилактоферриновой активности сальмонелл10. Лактоферрин – неспецифический клеточный протектор на поверхности кишечного эпителия и фаголизомах нейтрофильных гранул – оказывает бактериостатическое действие. Кроме того, косвенно, с помощью потенцированного действия лактоферрина, сальмонеллы с высокой антилизоцимной активностью способны инактивировать и большое количество лизоцима в клетках и тканях. Пациенты, у которых в острую фазу болезни выявляли дефицит лактоферрина в копрофильтратах (460–1400 нг/мл) и высокую антилактоферриновую активность сальмонелл (7,8–13,0 нг), являются группой риска реконвалесцентного бактерионосительства. Авторы показали эффективность метода у 93,8% взрослых, больных сальмонеллезом. Уровень лактоферрина в копрофильтрате у реконвалесцентных бактерионосителей по сравнению с другими пациентами был ниже в 2,3 раза в период разгара болезни и в 3,7 раза – в период реконвалесценции 9,11.

В работе Л.Н. Милютиной и соавт. [58] впервые предложен алгоритм ведения детей после перенесенной сальмонеллезной инфекции для своевременного прогнозирования, диагностики, профилактики и лечения реконвалесцентного бактерионосительства сальмонелл (см. рисунок) и дифференцированный подход к количеству обследований таких детей на сальмонеллез. Детям, отнесенным к группе риска по затягиванию санации от возбудителя (с заболеваниями, вызванными полирезистентным к антибиотикам штаммами сальмонелл; с сочетанным течением сальмонеллеза с вирусными и другими инфекциями; с множественными отягощающими факторами в анамнезе, в том числе, избыточно лечившимся антибиотиками) рекомендуется не однократное, а 3-кратное бактериологическое обследование после клинического выздоровления (учитывая дискретность выделения возбудителя) и проведение 1 иммунологического теста (РТМЛ). При положительных результатах обоих или одного из этих методов обследования рекомендуется проведение иммунной терапии ликопидом (тремя курсами). Детям, не отнесенным к группе риска, достаточно 1 бактериологического обследования, а при наличии положительного результата – 1–2 курсов лечения по схеме: бактериофаг + КИП + желчегонные препараты и только при отсутствии эффекта рекомендуются 3 курса иммунотерапии. Однако данных о результатах практического применения этого алгоритма пока нет.

Заключение

Постинфекционное бактерионосительство сальмонелл – достаточно распространенное явление, которое имеет эпидемиологическую и социальную значимость, особенно у детей, но недовыявляемое; методы лечения, используемые в широкой практике, неэффективны, а прогнозирование и иммунопрофилактика реконвалесцентного носительства, особенно длительного, недостаточно разработаны, не внедрены в практику. В связи с этим целесооб­разно продолжать исследования в этом направлении, а также широко применять уже разработанные критерии прогнозирования для накопления опыта ранней профилактики длительного постинфекционного бактерионосительства сальмонелл, прежде всего у детей.

Список литературы

1. Онищенко Г.Г. Сохранение здоровья нации – борьба с инфекционными и паразитарными заболеваниями. Инфекционные болезни 2007; (5): 10–4.

2. Онищенко Г.Г. Заболеваемость острыми кишечными инфекциями в Российской Федерации. Иммунология 2008; (1): 18–23.

3. Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях за январь–декабрь 2017 г. в Российской Федерации. Детские инфекции 2018; 17(2): 5.

4. Рожнова С.Ш., Фролочкина Т.И., Головинова М.А. Эпидемиологическая ситуация по сальмонеллёзам в России на рубеже веков. Материалы VIII съезда Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. М., 2002; 1: 91–2.

5. Милютина Л.Н., Рожнова С.Ш. Эволюция клинико-эпидемиологических особенностей сальмонеллезов у детей. Сборник трудов научной конференции «Исследования в области прикладных наук». Арад, Израиль: Институт прикладных исследований, 2013; 116–21.

6. Милютина Л.Н., Рублева О.В., Голубев А.О., Плос­ки­рева А.А., Горелов А.В. Практическое руководство по диагностике и лечению сальмонеллезов у детей. М., 2014. 93 с.

7. Бухарин О.В., Усвяцов Б.Я. Бактерионосительство. Екатеринбург: УрО РАН, 1996. 203 с.

8. Бухарин О.В. Персистенция бактериальных патогенов как физиологический феномен. Вестник Московского университета. Серия 16. Биология. 2008; (1): 6–13.

9. Беляков В.Д., Голубев Д.Б., Клинская Г.Д. Саморегуляция паразитарных систем. М: Медицина, 1987; 240.

10. Яковлев А.А. О возможных механизмах развития эпидемического процесса. Эпидемиол. инфекц. болезни. Актуал. вопр. 2014; (6): 52–6.

11. Danilowicz D., Posnock E., Chase R., Spencer F.C. Salmonella Septicemia after open heart surgery in an asymptomatic carrier. Am. J. Cardiol. 1974; 34(7): 864–7.

12. Berezin E.N., Carvalho E.S., Farhat C.K., Mimica I.M., Mimica L., Raphaelian T.A. Persistence of colonization time in patients infected by Salmonella. AMB Rev. Assoc. Med. Bras. 1990; 36(2): 100–6.

13. Марри Д., ред. Инфекционные болезни у детей. Пер. с англ. 21-е изд. М.: Практика, 2006. 928 с.

14. Svenungsson B., Goffe G. Persistent excretion of Salmonella in foreign-born adopted and native Swedish children. Scand. J. Infect. Dis. 1990; 22: 37–42.

15. Fabre L., Delaune A., Espié E., Nygard K., Pardos M., Polomack L.:et al. Chromosomal integration of the extended-spectrum b-lactamase gene blaCTX-M-15 in Salmonella enterica serotype Concord isolates from internationally adopted children. Antimicrob. Agents Chemother. 2009; 53: 1808–16.

16. Boisrame-Gastrin S., Tande D., Munck M.R., Gouriou S., Nordmann P., Naas T. Salmonella carriage in adopted children from Mali: 2001–08. J. Antimicrob. Chemother. 2011; 66: 2271–76.

17. Nelson S.J., Granoff D. Salmonella gastroenteritis in the first three months of life. Clinical Pediatrics 1982; 21: 709–12.

18. Kafetzis D.A., Maltezou H.C., Zafeiropoulou A., Attilakos A., Stavrinadis C., Foustoukou M. Epidemiology, clinical course and impact on hospitalization costs of acute diarrhea among hospitalized children in Athens, Greece. Scand. J. Infect. Dis. 2001; 33: 681–5.

19. Buchwald D.S., Blaser M.J. A review of human salmonellosis, II: duration of excretion following infection with nontyphi Salmonella. Rev. Infect. Dis. 1984; 6: 345–56.

20. Schutze G.E., Kirby R.S., Flick E.L. Epidemiology and Molecular Identification of Salmonella Infections in Children. Archives of Pediatrics and Adolescent Medicine 1998; 152: 659–64.

21. Иванова В.В., ред. Инфекционные болезни у детей. М.: МИА, 2002. 928 с.

22. Лавринович Д.Н., Семенов В.М., Дмитраченко Т.И. Клинические особенности госпитального сальмонеллеза. Вестник Витебского государственного медицинского университета 2007; 6(3): 1–10.

23. Милютина Л.Н., Голубев А.О., Гурьева О.В. и др. К вопросу о постинфекционном бактерионосительстве при сальмонеллезах у детей и путях его коррекции. Журн. инфектол. 2010; 2(3): 126–7.

24. Кириллова Т.А., Хабудаева В.А., Киклевич В.Т. Клинико- эпидемиологические особенности сальмонеллеза, вызванного Salmonellae oranierburg. Материалы IV Ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням. М., 2012; 179.

25. Бехтерева М.К., Тихомирова О.В., Лачкова Л.В., Кветная А.С. Особенности течения сальмонеллеза у детей на современном этапе и тактика терапии. Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Терапия инфекционных заболеваний у детей: современные представления и нерешенные вопросы». СПб, 2005; 24.

26. Asercoff B., Benett J.V. Effect of antibiotic therapy in acute salmonellosis on the faecalexcretion of salmonellae. New End. J. Med. 1969; 281: 636–400.

27. Robert-Koch-Institut und Bundesinstitut für gesundhetlichen Verbraucherschutz und Veterinärmedizin (Hrg.). Salmonellose – Erkennunag, Bekämpfung, Verhütung. Merkblatt für Ärzte. Bundesgesungheitsbl. 1997; (1): 36–8.

28. Воротынцева Н.В., Мазанкова Л.И. Острые кишечные инфекции у детей. М.: Медицина, 2001. 477 с.

29. Gonzalez-Escobedoa G., Gunn J.S. Gallbladder Epithelium as a Niche for Chronic Salmonella Carriage. Infect. Immun. 2013; 81(8): 2920–30.

30. Costerton J.W., Stewart P.S., Greenberg E.P. Bacterial Biofilms: A Common Cause of Persistent Infections. Science 1999; 284: 1318–22.

31. Пономарева А.Л., Еськова А.И., Бакунина М.С. Особенности биопленкообразования бактериями рода Salmonella. Актуальные Вопросы современной медицины. Материалы II Дальневосточного медицинского молодежного форума. Хабаровск: Издательство ДВГМУ, 2018; 55–6. http://www.fesmu.ru/elib/Book.aspx?id=206725

32. Диденко Л.В., Андреевская С.Г., Тиганова И.Г., Смирнова Т.А., Романова Ю.М. Роль сальмонелл в билиарном литогенезе. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2009; (3): 44–7.

33. Чайникова И.Н., Смолягин А.И., Скачков М.В., Кали­нина Т.Н., Бухарин О.В. Местный иммунитет и микрофлора кишечника при сальмонеллезном бактерионосительстве и подходы к его санации. Медицинская иммунология 2008; 10(1): 35–42.

34. Кветная А.С., Бехтерева М.К., Железнова Л.И., Кали­ногорская О.С. Применение циклоферона в комплексной терапии сальмонеллёзной и иерсиниозной инфекции у детей. Антибиотики и химиотерапия 2012; 57(3–4): 9–16.

35. Virtala M., Kirveskari J., Granfors K. HLA-B27 Modulates the Survival of Salmonella Enteritidis in Transfected L Cells, Possibly by Impaired Nitric Oxide Production. Infect. Immun. 1997; 65(10): 4236–42.

36. Rohekar S., Tsui F.W., Tsui H.W., Xi N., Riarh R., Bilotta R. et al. Symptomatic acute reactive arthritis after an outbreak of salmonella. J. Rheumatol. 2008; 35(8): 1599–602.

37. Григорович М.С., Юрлова Е.В., Окатова А.В. Клинико-эпидемиологическая характеристика и некоторые особенности ферментативного гомеостаза при сальмонеллезной инфекции у детей. Детские инфекции 2011; (3): 27–32.

38. Duerr C.U., Zenk S.F., Chassin C., Pott J., Gutle D. et al. O-Antigen Delays Lipopolysaccharide Recognition and Impairs Antibacterial Host Defense in Murine Intestinal Epithelial Cells. PLoS Pathog. 2009; 5(9): e1000567. DOI:10.1371/journal.ppat.1000567.

39. Szeto J., Namolovan A., Osborne S.E., Coombes B.K., Brumell J.H. Salmonella-Containing Vacuoles Display Centrifugal Movement Associated with Cell-to-Cell Transfer in Epithelial Cells. Infect. Immun. 2009; 77(3): 996–1007.

40. Prost L.R., Sanowar S., Miller S.I. Salmonella sensing of anti-microbial mechanisms to promote survival within macrophages. Immunol. Rev. 2007; 219: 55–65.

41. Lapaque N., Walzer T., Méresse S., Vivier E., Trowsdale J. Interactions between human NK cells and macrophages in response to Salmonella infection. J. Immunol. 2009; 182(7): 4339–48.

42. Bueno S.M., González P.A., Schwebach J.R., Kalergis A.M. T-cell immunity evasion by virulent Salmonella enterica. Immunol. Lett. 2007; 111(1): 14–20.

43. Коцарь Е.В., Кривуля А.Д., Голубка О.В. Современная эффективность антибиотикотерапии при сальмонеллезном бактерионосительстве. Архивариус 2016; (11): 22–4.

44. Чайникова И.Н. Информативность иммунологических показателей и биологических свойств сальмонелл при прогнозировании исхода сальмонеллезной инфекции. Вестник Оренбургского государственного университета 2005; (12): 58–62.

45. Тимченко В.Н., ред. Инфекционные болезни у детей. СПб: СпецЛит, 2008; 576.

46. Акимкин В.Г., Дарбеева О.С., Колков В.Ф. Бактериофаги: исторические и современные аспекты их применения: опыт и перспективы. Клиническая практика 2010; (4): 48–54.

47. Улуханова Л.У., Магомедов А.М. Клиническая эффективность иммуномодулятора «Кипферон» в комплексной терапии сальмонеллеза Typhimurium у детей. Сборник научных трудов «Дагестанской медицинской академии 75 лет». Махачкала: Изд-во ДГМА, 2007; 61–3.

48. Чайникова И.Н., Смолягин А.И., Иванова А.С., Калинина Т.Н., Скачков М.В., Валышев А.В., Бухарин О.В. Эффективность использования полиоксидония для санации сальмонеллезных бактерионосителей. Иммунология 2004; 26(6): 339–43.

49. Бухарин О.В., Кириллов Д.А., Шеенков Н.В., Кириллов В.А. Влияние циклоферона на биологические свойства бактериальных внутриклеточных патогенов. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии 2005; (3): 8–10.

50. Романцов М. Г. Опыт применения циклоферона в терапии кишечных инфекций у детей. СПб: Полисан, 2010; 15.

51. Старикова И.А. Эффективность циклоферона при острых кишечных инфекциях у детей. Врач 2004; (7): 54–5.

52. Козлов И.Г., Андронова Т.М. Лекарственные воздействия через рецепторы врожденного иммунитета. Сборник научных статей «Современные представления о молекулярном механизме действия глюкозаминилмурамилдипептида (ГМДП)». М., 2006; 27–37.

53. Кирюхин А.В., Парфенова Н.А., Максимова Т.А., Львов А.В., Парфенова Н.А., Шеногина Н.А. Чумакова М.М. Оптимизация лечения часто и длительно болеющих детей: иммунокоррекция Ликопидом. Рос. педиатр. журн. 2001; (5): 27–9.

54. Иванова В.В., Иванова М.В., Левина А.С., Закина А.А., Тихомирова О.В., Железникова Г.Ф., Аксенов О.А., Комелева Е.В. Современные принципы диагностики и лечения перинатальных герпесвирусных инфекций. Рос. Вестн. перинатол. и педиатр. 2008; (1): 10–8.

55. Свистунова А.С., Аршинова С.С., Климова С.В. и др. Клиническая и иммунологическая эффективность иммуномодулятора Ликопида при туберкулезе легких. Иммунология 2000; (5): 59–62.

56. Конорев М.Р. Влияние Ликопида на персистенцию Helicobacter pylori в слизистой оболочке желудка больных с хроническим гастритом. Иммунология, аллергология, инфектология 2004; (2): 59–62.

57. Коровина Н.А., Захарова И.С., Калинина М.В., Бережная И.В. Изучение эффективности Ликопида для коррекции нарушения микробиоценоза кишечника у детей в возрасте 1–7 лет. Cборник научных статей «Ликопид в педиатрической практике». М., 2006; 82–6.

58. Милютина Л.Н., Голубев А.О. Опыт применения Ликопида для санации постинфекционного сальмонеллезного бактерионосительства у детей. Рос. вестн. перинатол. и педиатр. 2015; 6(4): 100–7.

Об авторах / Для корреспонденции

Милютина Людмила Никоновна – д.м.н., ведущий научный сотрудник клинического отдела инфекционной патологии ФГУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора, Москва, Россия; е-mail: milutina.ln@yandex.ru
Голубев Андрей Олегович – к.м.н., врач-педиатр, ГБУЗ «Детская городская клиническая больница имени З.А. Башляевой» Департамента здравоохранения города Москвы, Москва, Россия; е-mail: ronin10000@mail.ru
Андронова Татьяна Михайловна – к.х.н., советник по научной работе, АО «Пептек», Москва, Россия; е-mail: peptek@peptek.ru

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь