Современные аспекты применения Зофрана

Тошнота и рвота является частым осложнением цитостатической терапии, подразделяясь на острую, отсроченную и предшествующую (развивается до лечения). Рассматриваются современные подходы к профилактике и лечению различных типов тошноты и рвоты, встречающихся в онкологической практике. Наиболее эффективными противорвотными средствами, используемыми с этой целью, являются антагонисты 5-НТ3 рецепторов, в первую очередь Зофран (ондансетрон) - наиболее изученный и широко применяемый препарат данной группы. Обсуждаются схемы применения Зофрана (в т. ч. в комбинации с дексаметазоном) при различных режимах химиотерапии. Препаратами выбора антагонисты 5-НТ3 рецепторов являются и при тошноте и рвоте, обусловленных лучевой терапии. Приводятся последние рекомендации по применению Зофрана для профилактики острой тошноты и рвоты при проведении химиотерапии. Подчеркивается, что многообразие лекарственных форм Зофрана (в т. ч. новых - лингвальные таблетки, сироп, суппозитории) позволяет использовать его практически в любых клинических ситуациях.

В зависимости от сроков и механизма развития выделяют три типа тошноты и рвоты, обусловленной проведением цитостатического лечения:

1. Острая – развивается в первые 24 часа.
2. Отсроченная – развивается в последующие за первыми сутками дни.
3. Предшествующая – развивается до проведения цитостатического лечения.

Каждый тип тошноты и рвоты имеет свои механизмы развития, что обусловливает различные подходы и принципы их профилактики и лечения.

Одним из основных механизмов развития острой тошноты и рвоты после проведения противоопухолевого лечения является высвобождение серотонина (5-гидрокситриптамин или 5-НТ) при воздействии цитостатиков на слизистую оболочку тонкой кишки (основной резервуар этого медиатора). Выделившийся серотонин в дальнейшем стимулирует специфические 5-НТ₃ рецепторы триггерной (пусковой) зоны ЦНС, импульсы из которой передаются в рвотный центр, что и приводит к развитию тошноты и рвоты. Кроме того, эффект серотонина реализуется через воздействие на периферические рецепторы блуждающего нерва с последующей передачей в рвотный центр. Помимо серотониновых, другие рецепторы (например, дофаминовые и нейрокининовые) также принимают участие в генезе острой рвоты. Механизмы развития отсроченной тошноты и рвоты изучены хуже, однако известно, что серотонин играет в них гораздо меньшую роль. Предшествующая тошнота и рвота представляет собой ситуационно обусловленную реакцию, развивающуюся по типу условного рефлекса, в основном у больных, имевших ранее неадекватный контроль острой и отсроченной тошноты и рвоты [1].

Без проведения адекватной противорвотной терапии некоторые цитостатики способны вызывать рвоту более чем у 90 % больных (высокоэметогенная химиотерапия) или у 30–90 % пациентов (среднеэметогенная химиотерапия). Из высокоэметогенных препаратов в клинической практике наиболее часто используются цисплатин ≥ 50 мг/м², циклофосфамид ≥ 1500 мг/м², дакарбазин; из среднеэметогенных – доксорубицин ≥ 60 мг/м², карбоплатин, оксалиплатин, эпирубицин, ифосфамид, циклофосфамид ≤ 1500 мг/м², цисплатин ≤ 50 мг/м².

Острая тошнота и рвота

Создание противорвотных препаратов из группы антагонистов 5-НТ₃ рецепторов произвело настоящую революцию в профилактике и лечении острой тошноты и рвоты, обусловленной проведением цитостатической терапии. Первым таким антиэметиком, продемонстрировавшим клиническую эффективность, стал Зофран (ондансетрон), который является наиболее изученным и широко применяемым в мире препаратом из этой группы. При изучении новых противорвотных препаратов во многих клинических исследованиях именно Зофран используется как стандарт противорвотной терапии.

Исследования, впервые доказавшие высокую эффективность Зофрана, были проведены еще в начале 1990-х гг. В этих работах Зофран использовался в/в либо в дозе 32 мг однократно перед введением цитостатиков, либо по 8 мг (0,15 мг/кг) 3 раза в сутки (за 30 минут до введения химиопрепаратов, через 4 часа и 8 часов после введения первой дозы). В ранних исследованиях было показано высокодостоверное преимущество Зофрана перед плацебо, что сделало неэтичным дальнейшее проведение исследований с плацебо-контролем.

В начале 1990-х гг. Зофран использовался в монотерапии. В этот период было проведено множество исследований, направленных на поиск оптимальной дозы препарата. В связи с малой токсичностью Зофрана используемые дозы варьировали в значительных пределах (8–32 мг), и основной задачей исследователей являлось определение не максимально переносимой, а наименьшей из клинически эффективных доз. В исследовании Beck и соавт. на примере 699 пациентов, получавших высокие (более 100 мг/м²) или средние дозы (50–70 мг/м²) цисплатина, было показано, что Зофран в дозе 32 мг, вводимый, однократно в/в перед цисплатином, был эффективнее Зофрана в дозе 8 мг. Частота достижения полного контроля острой рвоты при применении Зофрана в этих дозах в группе больных, получавших высокие дозы цисплатина, составила 48 против 35 %, а в группе получавших средние дозы – 73 и 50 % соответственно. Так же значительно различалась частота неудач противорвотной терапии (более 5 эпизодов рвоты в первые 24 часа): 20 и 34 % соответственно при высоких дозах цисплатина, 9 и 23 % – при его средних дозах. Также в этом исследовании была показана равноэффективность однократного в/в применения 32 мг Зофрана по сравнению с его 3-кратным назначением по 8 мг с интервалом 4 часа [2].

В то же время в исследованиях Seynayeve и соавт. [3] и Ruff и соавт. [4] не было показано преимуществ Зофрана 32 мг перед 8 мг. Так, в исследовании [3] 535 пациентов, получивших цисплатин в дозе 50–120 мг/м², были рандомизированы: 1 группа – Зофран 8 мг в/в + 24-часовая инфузия 1 мг/час, 2 группа – Зофран 32 мг в/в однократно и 3 группа – Зофран 8 мг в/в однократно. Полный и практически полный контроль острой рвоты (менее 2 эпизодов) были достигнуты в 74, 78 и 74 % случаев соответственно.

Помимо инъекционной формы Зофрана для ко...

!-->

Л.Г. Жукова