Современные аспекты применения палоносетрона при проведении химиотерапии

Антагонисты 5HT3-рецепторов являются неотъемлемой частью комплексной противорвотной терапии. Палоносетрон как препарат последнего поколения 5HT3-антагонистов обладает новыми фармакологическими характеристиками: самым длительным периодом полувыведения и высочайшим сродством к 5HT3-рецепторам. Свойства палоносетрона лежат в основе его высокой эффективности, особенно в отсроченный период (cross-talk эффект). По данным опубликованных исследований, палоносетрон –
препарат выбора среди антагонистов 5НТ3-рецепторов при однодневной химиотерапии и обладает высокой эффективностью при многодневной химиотерапии. В многочисленных исследованиях была показана эффективность и безопасность палоносетрона при проведении химиотерапии у детей.

Одним из частых осложнений химиотерапии (ХТ) является тошнота и рвота (ТИР). Для купирования эметических реакций, вызванных цитостатиками, необходимо понимать механизм их возникновения. Одну из ключевых ролей в развитии данного осложнения играет серотонин, особенно в остром периоде. При воздействии цитостатиков он высвобождается из энтерохромаффинных клеток слизистой оболочки тонкой кишки и взаимодействует с 5HT3-рецепторами триггерной зоны в ЦНС, что и запускает механизм развития ТИР. Передача импульса в рвотный центр также происходит при взаимодействии серотонина с периферическими рецепторами блуждающего нерва и нейронами желудочно-кишечного тракта. Эффект препаратов группы 5HT3-антагонистов связан с блокадой рецепторов на уровне нейронов как периферических центров, так и ЦНС.

В отсроченном периоде основным механизмом развития ТИР является активация субстанцией Р нейрокининовых рецепторов 1-го типа (NK1).

В связи с многофакторным механизмом развития ТИР в настоящее время наиболее эффективной схемой противорвотной терапии признаны комбинации антиэметогенных препаратов.

Для успешного купирования ТИР необходима правильная оценка эметогенного потенциала цитостатических препаратов и их комбинаций. Выделяют следующие уровни эметогенности: высокий (без проведения противорвотной терапии цитостатики вызывают ТИР более чем у 90% пациентов), умеренный (у 30–90%), низкий (у 10–30%), минимальный (менее чем у 10% больных). В качестве противорвотной терапии при высокоэметогенной ХТ в остром периоде используется комбинация: препарат группы антагонистов 5HT3-рецепторов+дексаметазон+NK1-антагонист. При умеренноэметогенных режимах предпочтение отдают комбинации антагонист 5HT3-рецепторов+дексаметазон, а при низкоэметогенных назначают антагонист 5HT3-рецепторов, или дексаметазон, или антагонист дофаминовых рецепторов [1]. При минимальной эметогенности терапии противорвотной терапии не требуется.

В настоящее время выделяют антагонисты 5HT3-рецепторов первого и второго поколений. К препаратам первого поколения относятся доласетрон, гранисетрон, ондансетрон и трописетрон. Перечисленные препараты имеют близкую эффективность и идентичный профиль токсичности при некоторых различиях в аффинности и периоде полувыведения (от 4 до 10 часов; табл. 1). Они обладают низкой токсичностью, однако при их применении могут наблюдаться побочные эффекты в виде головной боли, головокружения, запоров и изменений на ЭКГ [2]. Одним из наиболее значимых побочных эффектов, который ограничивает применение данной группы препаратов, является удлинение интервала QT на ЭКГ. В августе 2012 г. было опубликовано письмо Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения № 04И-759/12 «О новых данных по безопасности лекарственного препарата Зофран».

В нем сообщалось, что Зофран (ондансетрон) в дозе 32 мг вызывает при внутривенной инфузии дозозависимое удлинение скорректированного интервала QT (QTc). Удлинение интервала QTс может приводить к желудочковой тахикардии типа «пируэт» – нарушению сердечного ритма, потенциально угрожающему жизни. Поэтому доза 32 мг больше не является рекомендованной и не должна применяться.

Единственным препаратом следующего поколения является палоносетрон. Он аллостерически связывает 5HT3-рецепторы, что приводит к их структурным изменениям, а также вызывает интернализацию рецепторов. Такой механизм действия служит фармакологической основой новых свойств 5HT3-антагонистов второго поколения [3]. В отличие от препаратов первого поколения палоносетрон характеризуется более высоким сродством к рецепторам и гораздо большим периодом полувыведения (около 40 часов). По данным исследований, палоносетрон также перекрестно блокирует передачу сигнала с NK1-рецепторов (cross-talk эффект), тем самым обеспечивая большую эффективность в профилактике ТИР как в остром, так и в отсроченном периоде [4].

В рандомизированном исследовании, опубликованном R. Gralla и соавт., было продемонстрировано преимущество

О.Е. Кондратьева, М.Е. Абрамов, Г.В. Вышинская